Gazzetta n. 260 del 6 novembre 2002 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 2 ottobre 2002 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale. IL DIRIGENTE GENERALE della valutazione di medicinali e la farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000 n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della salute, come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della salute; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza reso nella riunione 3 settembre 2002 con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo Baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' a base di baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo Baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto. 2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo Baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 2 ottobre 2002 Il dirigente generale: Martini   Allegato 1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. Denominazione del medicinale. LIORESAL (R) 10 mg/20 ml soluzione iniettabile per uso intratecale; LIORESAL (R) 10 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso intratecale; LIORESAL (R) 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso intratecale. 2. Composizione qualitativa e quantitativa. Fiala da 10 mg/20 ml: Baclofene [miscela racemica degli isomeri R, (-) e S, (+) dell'acido b-(aminometil)p-cloroidrocinammico] 10 mg; Fiala da 10 mg/5 ml: Baclofene 10 mg; Fiala da 0,05 mg/1 ml: Baclofene 0,05 mg. 3. Forma farmaceutica. Soluzione per iniezione intratecale o per infusione intratecale. 4. Informazioni cliniche. 4.1. Indicazioni terapeutiche. Lioresal intratecale e' indicato nei pazienti affetti da grave spasticita' cronica associata a sclerosi multipla, a lesioni o ad altre patologie del midollo spinale che non rispondono a terapie antispastiche orali e/o nei pazienti che abbiano effetti collaterali inaccettabili con le dosi terapeuticamente valide di tali antispastici. Lioresal intratecale e' stato impiegato con successo nei pazienti con spasticita' cerebrale, ad esempio nei casi di paralisi cerebrale, lesioni del cranio o infarti cerebrali; tuttavia, l'esperienza clinica e' limitata. Sono stati inoltre trattati con successo anche alcuni pazienti affetti da tetano, per ridurre l'iperreflessia, le clonie e il trisma. 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Per la determinazione del dosaggio, Lioresal intratecale viene somministrato in bolo singolo (con catetere spinale o iniezione lombare) o, per uso cronico, con una pompa impiantabile per somministrazione continua nello spazio intratecale. Per stabilire il regime posologico ottimale della terapia di mantenimento, ogni paziente viene sottoposto ad una fase di selezione iniziale con bolo intratecale, a cui fa seguito un'attenta titolazione individualizzata per la determinazione della dose. La fase di titolazione e' necessaria per la grande variabilita' individuale delle dosi terapeutiche ottimali. L'efficacia del Lioresal intratecale e' stata dimostrata con studi clinici randomizzati e controllati effettuati dalla Medtronic Inc. utilizzando il sistema di infusione SynchroMed. Sono state condotte anche altre ricerche con il sistema di infusione Infused. Questi dispositivi sono sistemi impiantabili dotati di serbatoi ricaricabili per il rilascio del farmaco; vengono impiantati in una tasca sottocutanea generalmente nella parete addominale. I dispositivi sono connessi, per via sottocutanea ad un catetere intratecale. Oltre a quelle sopracitate, possono essere impiegate altre pompe dimostratesi adatte per la somministrazione intratecale del Lioresal. La somministrazione di Lioresal intratecale mediante sistemi impiantabili deve essere effettuata solo da medici competenti ed esperti. Le informazioni specifiche per la programmazione e/o la ricarica della pompa impiantabile vengono fornite dai costruttori della pompa e devono essere attentamente seguite. Fase di selezione. Prima di iniziare un infusione cronica con Lioresal intratecale, i pazienti devono dimostrare di rispondere al trattamento con baclofene intratecale in bolo nella fase di selezione. Viene generalmente somministrata mediante iniezione lombare o un catetere intratecale una dose test di Lioresal in bolo. Di solito la dose test iniziale e' di 25 mcg o di 50 mcg, incrementabile di 25 mcg ad intervalli di 24 ore, fino a che si osservi una risposta clinica di durata compresa tra 4-8 ore; la dose deve essere somministrata interamente in non meno di un minuto. A questo scopo sono particolarmente adatte le fiale a basso dosaggio (0,05 mg/1ml). La prima dose deve essere somministrata in ambiente attrezzato per la rianimazione. Per poter definire un paziente responsivo alla terapia deve verificarsi una significativa diminuzione del tono muscolare e/o della frequenza e/o della gravita' degli spasmi. La sensibilita' al trattamento con Lioresal intratecale e' molto variabile da soggetto a soggetto. Si sono verificati casi di grave sovradosaggio (coma) in pazienti adulti trattati con una dose test di 25 mcg. I pazienti che non rispondono a una dose test di 100 mcg non devono essere trattati con ulteriori quantita' di farmaco e non devono essere inclusi in un trattamento cronico per infusione intratecale. Titolazione della dose. Dopo aver avuto conferma, con le dosi test in bolo, che il paziente e' responsivo al trattamento con Lioresal intratecale, si decide un infusione intratecale utilizzando un adatto dispositivo di rilascio. Per determinare la dose giornaliera totale iniziale di Lioresal intratecale da impiegare nel dispositivo, bisogna raddoppiare la dose che nella fase di selezione ha dato un effetto positivo e somministrarla in un periodo di 24 ore. Nel caso in cui l'efficacia della dose in bolo sia durata piu' di 12 ore, la dose iniziale giornaliera deve essere uguale alla dose bolo somministrato pero' lentamente nelle 24 ore. Nelle prime 24 ore il dosaggio non deve essere aumentato. Dopo le prime 24 ore, il dosaggio deve essere adattato lentamente, con piccole variazioni giornaliere in modo da raggiungere l'effetto desiderato, incrementando la dose del 10-30% cosi' da evitare un sovradosaggio. Con le pompe programmabili il dosaggio deve essere aumentato solo una volta ogni 24 ore. Per le pompe non programmabili con un catetere di 76 cm che rilasci 1 ml al giorno, e' meglio rispettare intervalli di 48 ore prima di valutare la risposta. Se la dose giornaliera e' stata aumentta significativamente e non si e' osservato alcun effetto clinico, si raccomanda di controllare il funzionamento della pompa o del catetere. L'esperienza con dosi superiori a 1000 mcg al giorno e' limitata. I pazienti, in fase di selezione o nel periodo di titolazione del dosaggio che segue l'impianto della pompa, devono essere attentamente controllati e ricoverati in un ambiente perfettamente equipaggiato. Occorre avere sempre a disposizione strumenti per la rianimazione, nel caso si verificasse un improvviso pericolo di vita o gravi reazioni avverse. L'impianto della pompa deve avvenire solamente in centri altamente qualificati per questo tipo di intervento, in modo da minimizzare i rischi della fase peri-operatoria. Terapia di mantenimento. L'obiettivo clinico e' quello di mantenere il tono muscolare il piu' vicino possibile a quello normale, di minimizzare la frequenza e la gravita' degli spasmi senza indurre effetti collaterali intollerabili. Deve essere utilizzato il piu' basso dosaggio che dia una risposta efficace. Per mantenere una risposta ottimale durante la terapia cronica, molti pazienti richiedono un graduale aumento della dose nel tempo; cio' puo' essere dovuto ad una diminuita responsivita' alla terapia oppure ad un progressivo peggioramento della malattia. Per mantenere opportunamente il controllo dei sintomi, la dose giornaliera puo' essere gradualmente aumentata del 10-30%; l'aumento puo' essere ottenuto adeguando la velocita' di rilascio della pompa o aumentando la concentrazione di Lioresal intratecale nel serbatoio. La dose giornaliera puo' inoltre essere ridotta del 10-30% nel caso in cui il paziente mostrasse effetti collaterali. La necessita' di aumentare la dose puo' suggerire un'ostruzione del catetere, una sua dislocazione dalla sede o un malfunzionamento della pompa. La dose di mantenimento per l'infusione intratecale continua di baclofene puo' variare da 10 mcg/die a 1200 mcg/die; la maggior parte dei pazienti risponde bene a dosi comprese tra 300-800 mcg/die. Nei trattamenti a lungo termine, circa il 10% dei pazienti diventa refrattario ad un aumento del dosaggio. Non vi e' sufficiente esperienza per definire le modalita' di trattamento della tolleranza al farmaco; tuttavia, interrompere per 10-14 giorni il trattamento con Lioresal intratecale e sostituirlo con il solfato di morfina puro puo' essere un valido approccio per il controllo della tolleranza. Dopo alcuni giorni si puo' riavere la risposta al baclofene: in questo caso il trattamento deve ripartire dalla dose iniziale da infondere, a cui far seguire una fase di titolazione per evitare un sovradosaggio. L'operazione di sostituzione temporanea e la successiva risomministrazione di baclofene deve essere effettuata presso un centro ospedaliero. Sono sempre necessari i controlli clinici per la verifica dell'adeguatezza della dose, del funzionamento dell'apparecchio, il monitoraggio di eventuali effetti collaterali o segni di infezioni. Specifiche del sistema di rilascio. Le fiale da 10 mg/5 ml e da 10 mg/20 ml di Lioresal intratecale sono state messe a punto specificatamente per le pompe per infusione. L'uso dell'una o dell'altra concentrazione dipende dalla dose totale giornaliera da dispensare e dalla velocita' di rilascio della pompa stessa. Per raccomandazioni piu' specifiche si raccomanda di consultare il manuale del costruttore della pompa. Regime del sistema di rilascio. Lioresal intratecale viene spesso somministrato per infusione continua immediatamente dopo l'impianto della pompa. Dopo aver ben identificato la dose giornaliera e lo stato funzionale del paziente e aver di conseguenza impostato la pompa, si puo' iniziare l'uso di un piu' complesso sistema di rilascio, in modo da ottimizzare il controllo della spasticita' al suo variare circadiano. Ad esempio, i pazienti che hanno un aumento degli spasni durante la notte possono aver bisogno di aumentare la posologia in quelle ore del 20%. Le modifiche della velocita' del flusso devono essere programmate con 2 ore di anticipo rispetto al momento in cui si desidera avere l'effetto clinico. L'esperienza clinica con Lioresal intratecale in pazienti inferiori ai 18 anni e' molto limitata. 4.3. Controindicazioni. Ipersensibilita' nota al baclofene o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Il farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare o sottocutanea. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso. Si raccomanda di non somministrare baclofene per via epidurale. Attrezzature e competenze richieste. Si raccomanda di impiantare la pompa solo dopo che sia stata valutata la risposta del paziente all'iniezione in bolo di Lioresal intratecale e/o alla titolazione. Visti i rischi a cui puo' andare incontro il paziente nella fase iniziale della somministrazione e titolazione di Lioresal intratecale (depressione del sistema nervoso centrale, collasso cardiovascolare insufficienza respiratoria), Lioresal intratecale deve essere usato in ambiente medico adeguatamente equipaggiato, seguendo attentamente le istruzioni riportate nel sopradescritto paragrafo 4.2. "Posologia e modo di somministrazione". Dispositivi di rianimazione devono essere pronti nel caso di pericolo di vita e grave sovradosaggio. Prima di effettuare una terapia con Lioresal per via intratecale i medici devono essere adeguatamente istruiti. Monitoraggio del paziente. Dopo l'impianto della pompa, particolarmente durante la fase iniziale dell'utilizzo della pompa e ogni qual volta la dose rilasciata dalla pompa e/o la concentrazione di baclofene nel serbatoio viene modificata, il paziente deve essere attentamente controllato fino a che si sia sicuri che la risposta del paziente all'infusione sia accettabile e stabile. E' importante che il paziente, i medici che lo seguono, e tutti coloro coinvolti nella cura del paziente stesso, ricevano corrette informazioni sui rischi legati a questo tipo di trattamento. Ogni persona coinvolta nel trattamento e nella cura del paziente deve conoscere i segni e i sintomi di un sovradosaggio, le procedure da seguire in questo caso e come manipolare in ambiente domestico la pompa. Fase di selezione. Durante la somministrazione della dose test iniziale e' molto importante controllare attentamente la funzione respiratoria e cardiovascolare del paziente, specialmente se il paziente stesso presenta problemi cardiopolmonari e debolezza dei muscoli respiratori o sia stato trattato contemporaneamente con farmaci a base di benzodiazepine od oppiacei, che, possono aumentare il rischio di depressione respiratoria. Prima della fase iniziale di selezione con Lioresal intratecale il paziente non deve presentare sintomi di infezioni, poiche' la presenza di un'infezione sistemica puo' interferire con la reale risposta del paziente all'iniezione in bolo del Lioresal intratecale. Impianto della pompa. Prima della fase iniziale di selezione con il Lioresal intratecale il paziente non deve presentare sintomi di infezioni, poiche' la presenza di un'infezione sistemica puo' aumentare il rischio di complicazioni chirurgiche. Inoltre, un'infezione puo' complicare la fase di definizione della dose. Un'infezione o l'errata applicazione del catetere intratecale puo' determinare l'improvvisa interruzione della somministrazione di Lioresal intratecale e l'insorgenza di sindrome neurolettica maligna e ipertermia (vedere al paragrafo "Sospensione"). Riempimento del serbatoio. Il riempimento del serbatoio deve essere effettuato da personale adeguatamente preparato e qualificato, seguendo le indicazioni del fabbricante della pompa. L'intervallo di riempimento del serbatoio deve essere attentamente calcolato in modo da prevenire il completo svuotamento dello stesso, che potrebbe causare una ricomparsa di grave spasticita' o l'insorgenza di sindrome neurolettica maligna, ipertermia e stati confusionali (vedere al paragrafo "Sospensione"). Il riempimento deve essere condotto in condizioni di massima asepsi, per evitare contaminazioni microbiche e gravi infezioni a carico del Sistema Nervoso Centrale. Dopo ogni riempimento o manipolazione del serbatoio bisogna osservare attentamente la situazione clinica del paziente. Bisogna usare estrema cautela quando si ricarica una pompa impiantabile dotata di accesso diretto al catetere intratecale. L'iniezione diretta nel catetere attraverso questo accesso puo' portare ad un pericolosissimo sovradosaggio. Ulteriori considerazioni per la determinazione della dose. Per prevenire un'eccessiva ipotonia e conseguenti cadute, Lioresal intratecale deve essere utilizzato con cautela qualora un certo grado di spasticita' sia necessaria per mantenere la posizione eretta e per bilanciare la deambulazione o qualora sia usata per mantenere le principali funzioni. Infatti, puo' essere importante mantenere un certo tono muscolare e permettere degli spasmi occasionali per supportare la funzione circolatoria e prevenire la formazione di trombosi venose profonde. Prima di iniziare il trattamento con Lioresal intratecale, si deve tentare di interrompere i trattamenti concomitanti a base di antispastici orali, per evitare un possibile sovradosaggio o interazioni tra farmaci; in questa fase il medico deve seguire attentamente il paziente. Tuttavia, si deve evitare la brusca riduzione o interruzione delle terapie antispastiche concomitanti durante l'uso cronico di Lioresal intratecale. Precauzioni per particolari categorie di pazienti. Nei pazienti con anormalita' nella circolazione del liquido cefalo-rachidiano, la distribuzione del farmaco, e come conseguenza, la sua attivita' antispastica possono risultare inadeguate. I pazienti con disturbi psicotici, con schizofrenia, con stati confusionali, o con Morbo di Parkinson devono essere trattati con Lioresal intratecale con molta cautela e tenuti sotto stretto controllo, in quanto sono state osservate esacerbazioni delle sopradescritte patologie durante la somministrazione orale di baclofene. Particolare attenzione va prestata a pazienti affetti da epilessia: sono stati riportati casi di crisi epilettiche durante un sovradosaggio o una sospensione di Lioresal intratecale, cosi' come in pazienti trattati con dosi terapeutiche di baclofene intratecale. Lioresal intratecale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni del sistema nervoso autonomo. La presenza di stimoli nocicettivi o la brusca sospensione di Lioresal intratecale possono causare episodi di alterazioni del sistema nervoso autonomo. Lioresal deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cerebrovascolare o respiratoria: infatti queste condizioni possono essere esacerbate dal baclofene. Sono molto improbabili interazioni tra il baclofene somministrato per via intratecale e disturbi latenti, non collegati con il SNC; infatti, la biodisponibilita' sistemica del farmaco dopo somministrazione intratecale e' di fatto molto piu' bassa rispetto ad una somministrazione orale. Tuttavia, dopo una terapia orale con Lioresal, alcune osservazioni suggeriscono che bisogna prestare cautela nelle seguenti situazioni: precedenti di ulcera peptica, ipertonia sfinterica preesistente, ridotta funzionalita' renale. Raramente, dopo trattamento con Lioresal orale, sono stati osservati innalzamenti dei valori delle SGOT, della fosfatasi alcalina, del livello serico di glucosio. Durante i trial clinici sono stati trattati con Lioresal intratecale numerosi pazienti al di sopra dei 65 anni, senza che si verificassero problemi particolari. Generalmente i pazienti anziani sono piu' suscettibili agli effetti collaterali del baclofene orale nello stadio della titolazione e lo stesso concetto puo' essere applicato al baclofene intratecale. Tuttavia, poiche' i dosaggi sono attentamente calcolati individualmente, non dovrebbero esserci problemi nella determinazione della dose nei pazienti anziani. Sospensione. Fatta eccezione per situazioni di emergenza correlate a sovradosaggi o per effetti collaterali particolarmente gravi, il trattamento con Lioresal intratecale deve sempre essere interrotto gradualmente, diminuendo progressivamente la dose. Un'improvvisa sospensione del trattamento con Lioresal intratecale, porta ad uno stato iperattivo con spasmi rapidi ed incontrollati e ad un aumento della spasticita' a livelli intollerabili, che puo' durare anche molti giorni. In seguito all'improvvisa sospensione del trattamento con Lioresal intratecale sono stati segnalati anche episodi di sindrome neurolettica maligna (SNM), cosi' come di ipertermia (che puo' essere considerato il segno premonitore della SNM). L'insorgenza di tali fenomeni e' stata correlata allo svuotamento della pompa (per problemi tecnici, errato posizionamento del catetere di infusione o scarsa attenzione nel mantenere il giusto livello di riempimento) che ha quindi determinato la brusca interruzione della somministrazione di Lioresal intratecale. Per la brusca interruzione di Lioresal orale, soprattutto dopo un lungo periodo di terapia, sono stati riportati stati confusionali, allucinatori, psicotici, maniacali o paranoidi nonche' convulsivi (stato di male) e, come fenomeno di rebound, un temporaneo aggravarsi della spasticita'. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Non ci sono dati sufficienti per predire specifiche interazioni. Si riporta un caso di ipotensione per l'uso combinato di morfina e di baclofene intratecale. Non si puo' escludere che potenzialmente questa associazione possa causare dispnea o altri sintomi al SNC. La co-somministrazione di altri farmaci per via intratecale insieme al Lioresal non e' stata provata e non si hanno quindi dati sulla sicurezza di un tale trattamento. Gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale dell'alcol e di altri farmaci con azione sul SNC possono potenziare l'effetto di Lioresal. Un trattamento con antidepressivi triciclici durante l'uso di baclofene puo' potenziare gli effetti del Lioresal, dando cosi' luogo ad una pronunciata ipotonia muscolare. Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione qualora si usasse Lioresal intratecale con questa combinazione. Poiche' il trattamento con Lioresal orale in concomitanza con antipertensivi puo' aumentare il calo pressorio, e' necessario controllare la pressione sanguigna e aggiustare di conseguenza il dosaggio del farmaco antipertensivo. 4.6. Gravidanza e allattamento. Il baclofene somministrato per via orale determina un aumento dell'incidenza di omfaloceli (ernie ventrali) in feti di ratti a cui sono stati somministrati dosaggi 13 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo. Questa anomalia non e' stata riscontrata nel topo e nei conigli. Non vi sono studi adeguati e controllati nelle donne in gravidanza. Il baclofene attraversa la placenta. Lioresal intratecale non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio non superi il potenziale rischio nel feto. Uso durante l'allattamento. Alle dosi terapeutiche orali la sostanza attiva del Lioresal passa nel latte materno, ma in quantita' cosi' piccola che non si dovrebbero verificare effetti collaterali a carico del feto. Non e' noto se livelli determinabili di farmaco siano presenti nel latte di donne in trattamento con Lioresal intratecale. 4.7. Effetti sulla capacita' di guidare e di usare macchinari. E' stata riportata una certa sonnolenza associata all'uso di Lioresal intratecale. I pazienti devono essere avvertiti che il farmaco puo' diminuire l'attenzione durante la guida di autoveicoli o altri macchinari pericolosi. 4.8. Effetti indesiderati. Sistema nervoso centrale: occasionalmente sonnolenza, sedazione, vertigini, sensazione di testa vuota, crisi epilettiche, cefalee, parestesie, disturbi dell'accomodazione, visione offuscata, sdoppiamento della vista, disturbi della dizione, letargia. Raramente depressione respiratoria, ipotermia, nistagmo, disfagia, insonnia, sonnolenza, affaticabilita', diminuzione della coordinazione, perdita della memoria, confusione-disorientamento, ansia, depressione, tentativi di suicidio, euforia, disforia, allucinazioni, paranoia. Sistema cardiocircolatorio: occasionalmente ipotensione, ipertensione, bradicardia. Raramente trombosi venose profonde, eruzioni cutanee, pallore. Tratto gastrointestinale: occasionalmente nausea-vomito, costipazione. Raramente secchezza delle fauci, diarrea, perdita di appetito, disidratazione, occlusione intesinale, perdita del gusto. Sistema respiratorio: occasionalmente dispnea, bradipnea. Sistema genitourinario: raramente incontinenza urinaria, disturbi vescicali, disfunzioni sessuali. Pelle e annessi cutanei: raramente orticaria, alopecia, edema facciale, sudorazione profusa. Un legame causale tra gli eventi osservati e la somministrazione di Lioresal intratecale non puo' essere univocamente stabilito nella maggior parte dei casi, perche' molti degli effetti collaterali riportati possono essere espressione di una malattia di base. In questo paragrafo non sono stati inclusi alcuni effetti collaterali associati all'uso della pompa e del sistema di rilascio come ad esempio fuoriuscita del catetere, infiammazione della tasca, meningiti, sovradosaggio dovuto ad una errata manipolazione del sistema di rilascio. (vedi paragrafo 4.4.). 4.9. Sovradosaggio. Si raccomanda di prestare particolare attenzione al riconoscimento precoce dei sintomi di un eventuale sovradosaggio, specialmente durante la fase iniziale di selezione e della titolazione del dosaggio: la stessa cautela deve essere prestata quando si ricomincia una terapia precedentemente interrotta con Lioresal intratecale. I segnali di sovradosaggio possono apparire improvvisamente o in modo insidioso. Sintomi di sovradosaggio: eccessiva ipotonia muscolare, sonnolenza, sensazione di testa vuota, sensazioni vertiginose, crisi convulsive, perdita di conoscenza, ipersalivazione, nausea, vomito. In caso di grave sovradosaggio si possono verificare depressione respiratoria, apnea e coma. Gravi sovradosaggi si possono verificare ad esempio per un eccessivo rilascio del catetere in caso di manovre di riposizionamento dello stesso. Altre cause di sovradosaggio possono essere dovute ad errori nella programmazione, ad aumenti troppo rapidi della dose, a trattamenti concomitanti con baclofene orale. Controllare sempre che il sovradosaggio non sia dovuto al cattivo funzionamento della pompa. Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio del baclofene intratecale, in ogni caso si raccomanda di seguire queste operazioni: 1) rimuovere dalla pompa il piu' rapidamente possibile un eventuale residuo di baclofene; 2) se il paziente dovesse presentare depressione respiratoria va intubato, fino alla completa eliminazione del farmaco. In alcuni casi si e' visto che puo' essere utile, per contrastare gli effetti sul sistema nervoso centrale, sulla sonnolenza profonda e sulla depressione respiratoria, l'utilizzo di fisostigmina endovena. Tuttavia, bisogna prestare molta cautela qualora si ricorresse alla fisostigmina, in quanto si potrebbero verificare crisi convulsive bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca. In un periodo di 5-10 minuti si puo' tentare una dose complessiva di fisostigmina di 1-2 mg endovena. I pazienti devono essere attentamente seguiti durante questa fase. Nei pazienti che mostrano una risposta positiva si possono somministrare dosi ripetute di 1 mg ad intervalli di 30-60 minuti per mantenere un'adeguata respirazione e grado di vigilanza. La fisostigmina puo' essere inefficace nei casi di forte sovradosaggio; i pazienti allora possono necessitare il mantenimento della funzione respiratoria. Se l'iniezione lombare non fosse controindicata, si puo' prendere in considerazione, nel primo stadio di intossicazione, il prelievo di 30-40 ml di liquido cerebro-spinale in modo da ridurre le concentrazioni di baclofene. Supportare le funzioni cardiovascolari. In caso di convulsioni somministrare con cautela diazepam endovenoso. 5. Proprieta' farmacologiche. 5.1. Proprieta' farmacodinamiche. Il baclofene e' un antispastico attivo a livello spinale. Deprime sia i riflessi monosinaptici che polisinapitici a livello del midollo spinale, stimolando i recettori GABA B. Il baclofene e' un analogo del neurotrasmettitore acido gamma-amino butirrico. La trasmissione neuromuscolare non e' influenzata dal baclofene. La molecola esercita un effetto antinocicettivo. Nei disturbi associati a spasmi dei muscoli scheletrici, Lioresal agisce riducendo la contrazione muscolare e il dolore dovuto allo spasmo, all'automatismo e alle clonie. Lioresal migliora la motilita' dei pazienti, li rende piu' autonomi nei movimenti e facilita la fisioterapia. Conseguenza importante del trattamento con Lioresal e' un miglioramento della deambulazione la prevenzione e la cura delle ulcere da decubito, un miglioramento del sonno dovuto alla diminuzione del dolore da spasmi del muscolo. Inoltre i pazienti hanno un miglioramento delle condizioni della vescica e degli sfinteri in generale, e la cateterizzazione risulta piu' semplice: tutto cio' porta ad un miglioramento della qualita' di vita di questi pazienti. Il baclofene ha proprieta' depressive sul SNC, pertanto causa sedazione, sonnolenza, depressione del sistema cardiovascolare e respiratorio. Lioresal intratecale puo' essere considerato come alternativa ad operazioni neurochirurgiche distruttive. Quando il Lioresal intratecale viene introdotto direttamente nello spazio intratecale, permette un trattamento efficace della spasticita' con dosi circa 100 volte inferiori rispetto a quelle impiegate per via orale. Bolo intratecale. L'azione inizia generalmente mezz'ora/1 ora dopo la somministrazione di una singola dose intratecale. Il picco dell'effetto spasmolitico lo si ha approssimativamente 4 ore dopo la somministrazione e l'effetto dura per 4-8 ore. L'inizio, il tempo di picco e la durata d'azione dipendono dalla dose e dalla gravita' dei sintomi, dal metodo e dalla velocita' di somministrazione del farmaco. Infusione continua. Per infusione continua l'azione antispastica del baclofene inizia 6-8 ore dopo l'inizio dell'infusione. L'effetto massimo viene osservato entro 24-48 ore. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche. I seguenti parametri di farmacocinetica devono essere visti sia alla luce del tipo di somministrazione (intratecale) che delle modalita' di lenta circolazione del liquido cerebrospinale. Assorbimento. La diretta infusione nello spazio subaracnoideo spinale evita i processi di assorbimento e permette il legame coi recettori nel corno dorsale del midollo spinale. Distribuzione. Dopo singola iniezione in bolo o infusione rapida, il volume di distribuzione del baclofene e' stato calcolato a partire dalla concentrazione nel liquido cerebro-spinale tra 22 e 157 ml. Dopo infusione giornaliera continua di 50-1200 mcg la concentrazione di baclofene a livello del liquido cerebro-spinale varia tra 130-1240 ng/ml. Dai valori del tempo di dimezzamento nel liquido cerebro-spinale si constata che le concentrazioni allo steady-state si raggiungono entro 1-2 giorni. Durante l'infusione intratecale le concentrazioni plasmatiche non superano i 5 ng/ml: questo dato conferma che il baclofene passa in piccola quantita' la barriera ematoencefalica. Eliminazione. L'emivita di eliminazione nel liquido cerebrospinale dopo singola iniezione in bolo o dopo infusione rapida di 50 fino a 136 mcg ha un intervallo di 1-5 ore. Non e' stato determinato il tempo di dimezzamento del baclofene dopo aver raggiunto lo steady-state nel liquido cerebrospinale. Sia dopo singola iniezione in bolo che dopo infusione cronica lombare subaracnoidea effettuata con una pompa impiantabile, la clearance nel liquido cerebro spinale e' di circa 30 ml/h. Quando si e' raggiunto lo steady-state durante infusione intratecale continua, il gradiente di concentrazione tra liquido cerebrospinale lombare e cisternale e' compreso in un range da 1,8:1 a 8,7:1 (media 4:1). Cio' e' di notevole importanza clinica in quanto la spasticita' delle estremita' inferiori puo' essere efficacemente trattata con minori effetti sugli arti superiori e con pochissimi effetti indesiderati sul SNC. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Studi di tossicita' subacuta e subcronica condotti nel ratto e nel cane con infusione intratecale continua di baclofene non hanno evidenziato, all'esame istologico, alcun segno di irritazione locale o infiammazione. Uno studio della durata di due anni condotto sul ratto ha dimostrato che il baclofene, somministrato per via orale non e' cancerogeno. Nello stesso studio si e' osservato un aumento dosedipendente dell'incidenza di cisti ovariche, e un incremento meno marcato di episodi di ipertrofia ed emorragia a livello delle ghiandole surrenali. Nel 5% circa delle pazienti affette da sclerosi multipla e trattate con Lioresal per via orale fino ad un anno, sono state riscontrate alla palpazione cisti ovariche: nella maggior parte dei casi queste cisti sono scomparse spontaneamente durante il trattamento. E' noto che le cisti ovariche possono svilupparsi spontaneamente nella popolazione femminile. Studi di mutagenesi in vitro e in vivo non hanno evidenziato alcun effetto mutageno. 6. Informazioni farmaceutiche. 6.1. Lista degli eccipienti. Sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili; azoto gassoso. 6.2. Incompatibilita'. Come per altri farmaci, le fiale di Lioresal per somministrazione intratecale non devono essere miscelate con altre soluzioni per infusione o iniezione. Il destrosio si e' dimostrato incompatibile con il baclofene da un punto di vista chimico. 6.3. Validita'. LIORESAL 10 mg/20 ml soluzione iniettabile per uso intratecale: 5 anni. LIORESAL 10 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso intratecale: 3 anni. LIORESAL 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso intratecale: 3 anni. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione. Proteggere dal calore. Conservare a temperatura inferiore a 30oC. Tenere fuori dalla portata dei bambini. 6.5. Natura e capacita' del contenitore. Fiale di vetro incolore (vetro di tipo I). 1 fiala da 10 mg/20 ml. 1 fiala da 10 mg/5 ml. 1 fiala da 0,05 mg/1 ml. 6.6. Istruzioni per l'uso. Lioresal intratecale va usato per somministrazione intratecale e per infusione intratecale continua, come indicato nelle istruzioni per l'uso del sistema di infusione. Ogni fiala va usata una sola volta. Si raccomanda di eliminare ogni fiala anche se solo parzialmente utilizzata. Non congelare le fiale. Non sterilizzare le fiale al calore. Stabilita'. Lioresal intratecale e' stabile nei sistemi di infusione Synchromed per 11 settimane e nella pompa Infused per 28 giorni. La fiala di Lioresal da somministrare per via parenterale deve essere controllata con particolare attenzione per verificare che non vi sia del particolato o scolorazione della soluzione prima della somministrazione. Specifiche del farmaco da rilasciare. La concentrazione specifica da utilizzare dipende dalla dose giornaliera totale cosi' come dalla velocita' di rilascio della pompa. Si raccomanda di consultare il manuale del fabbricante del sistema di rilascio per le specifiche raccomandazioni. Istruzioni per la diluizione. Per quei pazienti che necessitano di concentrazioni diverse da 50 mcg/ml, 500 mcg/ml o 2000 mcg/ml, Lioresal intratecale va diluito in condizioni asettiche con sodio cloruro per preparazioni iniettabili (sterile e senza conservanti). Sistemi di rilascio. Sono stati utilizzati diversi sistemi di rilascio per la somministrazione a lungo termine di Lioresal intratecale; tra questi sono compresi i sistemi di infusione Medtronic Syncromed e Infused. Entrambi sono sistemi di rilascio impiantabili con serbatoio ricaricabile che, dopo anestesia locale o generale, vengono impiantati in una tasca sottocutanea, generalmente localizzata nella parete addominale. Entrambe le pompe sono connesse ad un catetere intratecale che passa per via sottocutanea nello spazio subaracnoideo. Si raccomanda che, prima di utilizzare un altro sistema di infusione, devono essere confermate le specifiche tecniche, inclusa la stabilita' chimica del baclofene nel serbatoio per l'iniezione intratecale. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Novartis Farma S.p.a. - S.S. 233 (Varesina) km 20,5 - 21040 Origgio (Varese). 8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio. LIORESAL 10 mg/20 ml soluzione iniettabile per uso intratecale - A.I.C. n. 022999039. LIORESAL 10 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso intratecale - A.I.C. n. 022999041. LIORESAL 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso intratecale - A.I.C. n. 022999054. 9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione. Prima autorizzazione: 19 febbraio 1999. Rinnovo dell'autorizzazione: 1 giugno 2000. 10. Data di (parziale) revisione del testo.