Gazzetta n. 2 del 3 gennaio 2003 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 6 dicembre 2002 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti mitoxantrone. IL DIRIGENTE GENERALE del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000, n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della salute, come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della salute; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella riunione del 19 novembre 2002, con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo mitoxantrone; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' a base di mitoxantrone; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo mitoxantrone di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto. 2. Le modifiche di cui al comma 1 che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale, dovranno essere apportate, in relazione alle specifiche indicazioni autorizzate, immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo mitoxantrone autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 6 dicembre 2002 Il dirigente generale: Martini   Allegato 1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO LE INFORMAZIONI DI SEGUITO INDICATE VANNO RIPORTATE NEGLI STAMPATI IN RELAZIONE ALLE INDICAZIONI AUTORIZZATE 4. Informazioni cliniche. 4.1 Indicazioni. Nome commerciale e' indicato per la chemioterapia delle forme metastatiche di carcinoma della mammella. Restano invariate le altre indicazioni terapeutiche gia' autorizzate e diverse dal carcinoma mammario. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Il mitoxantrone deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Il nome commerciale non va miscelato con soluzioni contenenti altri farmaci. In caso di stravaso della soluzione, sospendere immediatamente la somministrazione ed utilizzare, quale via di introduzione, un'altra vena. Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o intrarteriosa. Puo' accadere un grave danno tissutale locale se vi e' uno stravaso durante la somministrazione (vedere anche paragrafo 4.9 Sovradosaggio). Non e' per uso intratecale. Il Mitoxantrone HCI non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale. Da una somministrazione intratecale puo' derivare un grave danno con effetti permanenti (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso). Nel trattamento in monochemioterapia del carcinoma metastatico della mammella, del linfoma non-Hodgkin e del carcinoma epatocellulare la dose iniziale consigliata e' di 14 mg/m quadrato da somministrare, per iniezione endovenosa singola ad intervalli di 21 giorni. Viene raccomandata l'adozione di un dosaggio inferiore (12 mg/m quadrato o meno) nei pazienti con riserve midollari ridotte. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno adattati al grado ed alla durata della mielodepressione del paziente. La seguente tabella serve da guida (si tenga presente che il nadir leucopenico e trombocitopenico di solito si ha dopo dieci giorni dalla somministrazione). ===================================================================== Nadir leucopenico e | | trombocitopenico | Tempo di recupero | Dosaggio da adottare ===================================================================== | |Ripetere la dose | |precedente o aumentare Nadir leucopenico | |di 2 mg/m quadrato se > 1500 o Nadir | |la mielodepressione non trombocitopenico |Recupero minore o |e' considerata > 50000 |uguale a 21 giorni |adeguata. --------------------------------------------------------------------- Nadir leucopenico | |Sospendere sino a > 1500 o Nadir | |recupero e quindi trombocitopenico | |ripetere la dose > 50000 |Recupero > 21 giorni |precedente. --------------------------------------------------------------------- Nadir leucopenico | | < 1500 o Nadir | |Dopo recupero diminuire trombocitopenico | |di 2 mg/m quadrato la < 50000 |Qualsiasi durata |dose precedente. --------------------------------------------------------------------- Nadir leucopenico | | < 1000 o Nadir | |Dopo recupero diminuire trombocitopenico | |di 4 mg/m quadrato la < 25000 |Qualsiasi durata |dose precedente. Si consiglia di ripetere le dosi iniziali solo se i valori dei globuli bianchi e delle piastrine sono ritornati entro i limiti clinicamente accettabili dopo 21 giorni. Nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e dei linfomi, il Mitoxantrone e' stato impiegato anche in associazione, secondo vari schemi terapeutici, con ciclofosfamide, fluorouracile, vincristina, vinblastina, bleomicina, methotrexate, calcio folinato, glucocorticoidi. L'associazione con chemioterapici che provocano mielodepressione richiede l'adozione di un dosaggio ridotto di Nome commerciale: 2-4 mg/m quadrato in meno rispetto alla dose consigliata. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno aggiustati in funzione della durata e del grado della mielodepressione del paziente (vedi tabella). Nel trattamento in monochemioterapia della leucemia non linfocitica acuta in recidiva e della leucemia mieloide cronica in crisi blastica il dosaggio consigliato, sia nella fase di induzione che in quella di reinduzione, e' di 12 mg/m quadrato/die per 5 giorni consecutivi (60 mg/m quadrato in totale). Nel trattamento sia di prima che di seconda linea della leucemia non linfocitica acuta e nel trattamento della leucemia mieloide cronica in crisi blastica il Nome commerciale e' stato impiegato anche in associazione con citosina arabinoside. Per l'induzione il dosaggio raccomandato e' di 10-12 mg/m quadrato di Novantrone per 3 giorni e 100 mg/m quadrato di citosina rabinoside per 7 giorni (quest'ultima somministrata per infusione continua di 24 ore). Per un secondo ciclo, quando richiesto, si raccomandano gli stessi dosaggi giornalieri ma con Nome commerciale somministrato per soli 2 giorni e citosina arabinoside per soli 5 giorni. Il secondo ciclo va iniziato solo dopo scomparsa di eventuali effetti tossici extraematologici di un certo rilievo. Limitatamente alle specialita medicinali con indicazione autorizzata Carcinoma della prostata refrattario alla terapia ormonale Sulla base di studi condotti con Nome commerciale in combinazione con cortisonici orali (prednisone 10 mg/die e idrocortisone 40 mg/die), si raccomanda di somministrare il Nome commerciale per infusione endovenosa breve alla dose di 12-14 mg/m quadrato ogni 21 giorni. Il Mitoxantrone puo' anche essere iniettato lentamente in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro di sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti. Per infusioni brevi il Mitoxantrone deve essere diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in glucosata 5%, oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4%. Nome Commerciale puo' essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato immediatamente. La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere collegata ad un ago a farfalla o ad un altro dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una grande vena. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremita' con drenaggio linfatico o venoso compromesso. Sclerosi multipla Il Mitoxantrone deve essere utilizzato solo da medici con esperienza sul trattamento della sclerosi multipla. Ulteriori precauzioni e notizie relative alle corrette modalita' d'uso di Nome Commerciale sono riportate nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso. Prima di ricevere ogni dose di Nome commerciale, le donne affette da sclerosi multipla che sono biologicamente in grado di concepire, devono sottoporsi ad un test di gravidanza, anche se stanno usando un metodo contraccettivo, e bisogna conoscere i risultati, prima della somministrazione. La quantita' di Mitoxantrone da somministrare deve essere calcolata in base alla superficie corporea. Il dosaggio raccomandato e' di 12 mg di Mitoxantrone/m quadrato di superficie corporea, somministrato mediante una breve infusione intravenosa (approssivativamente dai 5 ai 15 minuti) ogni tre mesi. E' raccomandata la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (mediante ecocardiogrammma o MUGA) prima della somministrazione della dose iniziale di Mitoxantrone HCI (Vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso). L'emocromo completo, comprendente le piastrine, deve essere monitorato prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone HCI e nella eventualita' che insorgano segni o sintomi di infezione. (Vedere Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso). Modo di somministrazione Il Mitoxantrone puo' anche essere iniettato lentamente in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro di sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18% e glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti. Per infusioni brevi il mitoxantrone deve essere diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18% e glucosio al 4%. Nome commerciale puo' essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato immediatamente. La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere collegata ad un ago a farfalla o ad un altro dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una grande vena. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremita' con drenaggio linfatico o venoso compromesso. Durata della somministrazione (da riportare in relazione alle indicazioni autorizzate) Da esperienze da uno studio randomizzato, in doppio cieco, riguardante l'uso del mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla sono disponibili dati fino a dosi cumulative di 96 mg/m quadrato di superficie corporea (durata del trattamento: 24 mesi). Oltre a questo studio altri pazienti sono stati trattati per periodi di tempo piu' lunghi con dosi cumulative superiori a 100 mg/m quadrato. La decisione di un trattamento per un periodo piu' lungo di due anni deve essere presa dal medico curante e in base al singolo caso. Con una dose totale cumulativa di piu' di 120 mg di mitoxantrone/m quadrato di superficie corporea la funzione cardiaca dovrebbe essere controllata regolarmente anche in pazienti che non presentino i fattori rischio riportati di seguito. In base all'esperienza oncologica la dose totale di mitoxantrone per tutte le indicazioni deve essere limitata a 120 mg di mitoxantrone/m quadrato di superficie corporea come dose cumulativa. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Infezioni gravi in fase attiva. Generalmente controindicato in presenza di grave insufficienza epatica. Gravidanza ed allattamento (vedere anche paragrafo 4.6 Uso in caso di gravidanza ed allattamento). Generalmente controindicato nell'eta' pediatrica (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso (da riportare in relazione alle indicazioni autorizzate). Il Nome commerciale e' un farmaco citotossico e deve essere usato da personale sanitario esperto nell'uso di agenti antineoplastici e che disponga delle attrezzature idonee ad un regolare monitoraggio dei parametri clinici, ematologici e biochimici sia durante che dopo il trattamento. Il Nome commerciale non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza. La terapia con Mitoxantrone HCI deve essere accompagnata da un accurato e frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio ematologici e chimici, cosi' come da una osservazione frequente del paziente. Una conta seriale completa del sangue e test di funzionalita' epatica sono necessari per un appropriato aggiustamento della dose. Bisogna effettuare test della funzionalita' epatica prima di ciascun corso di terapia. In base ai risultati di tali esami puo' rendersi necessario modificare i dosaggi (vedi posologia). Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (mediante ecocardiogramma o MUGA) prima della somministrazione della dose di Nome commerciale. Sono raccomandate successive valutazioni di LVEF se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima che siano state somministrate tutte le dosi a pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa superiore a 100 mg/m quadrato. Il Nome commerciale non deve essere somministrato ordinariamente a pazienti con sclerosi multipla che hanno ricevuto una dose al tempo cumulativo superiore a 120 mg/m quadrato, o a quanti hanno una LVEF inferiore al 50% o una riduzione clinicamente significativa di questa. Bisogna ottenere un conteggio ematico completo, comprendente le piastrine, prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone e nella eventualita' che si manifestino segni e sintomi di infezione. Generalmente non bisogna somministrare Nome commerciale a pazienti affetti da sclerosi multipla con un conteggio dei neutrofili inferiore a 1500 cellule/mm3. Nome commerciale non e' indicato per iniezione intra-arteriosa. A seguito di iniezione intra-arteriosa sono stati riportati casi di neuropatia loco/regionale, anche irreversibile. Nome commerciale non e' indicato per iniezione intratecale. A seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di neuropatia, e di neurotossicita', sia centrale che periferica. Questi episodi hanno compreso convulsioni che portavano al coma, gravi postumi neurologici e paralisi con disfunzioni intestinali e della vescica. Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il contatto del Nome commerciale con la pelle, le mucose e gli occhi. Durante la preparazione e' consigliabile l'uso di occhiali protettivi, guanti ed abiti di protezione. Maneggiare con cura per evitare l'eventuale formazione di aerosol. La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere abbondantemente risciacquata con acqua calda, e se sono interessati gli occhi, devono essere adottate le abituali metodiche di lavaggio. In seguito, se necessario, dovrebbero essere effettuati dei controlli oftalmici. Il flacone non contiene conservanti, pertanto deve essere utilizzato entro 24 ore dalla diluizione. Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC. E' consigliato non miscelare il Nome commerciale in liquidi d'infusione contenenti altri principi attivi. Nel caso di contaminazione di strumenti o superfici, neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio (5,5 parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua per ciascuna parte in peso di Nome commerciale). Pulire la restante soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni accorgimenti per lo scarto di questo materiale. Nell'usare l'ipoclorito di calcio e' opportuno indossare occhiali e guanti protettivi. Il Nome commerciale puo' impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualita'. Possono anche verificarsi colorazioni bluastre della sclera. Leucemia mielogenica acuta secondaria Mielodepressione E' stata riportata leucemia mielogenica secondaria (AML) in pazienti malati di cancro, trattati con antracicline. Il Mitoxantrone HCI e' un antracenedione, un farmaco correlato. Il verificarsi di leucemia secondaria refrattaria e' piu' comune quando le antracicline sono somministrate in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente pretrattati con farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Il rischio cumulativo di sviluppare una AML correlata al trattamento, in 1774 pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto il Mitoxantrone HCI contemporaneamente ad altri agenti citotossici e alla radioterapia, e' stato stimato essere pari a 1.1% e 1.6% a 5 e 10 anni, rispettivamente. Sono stati riportati casi post-marketing di leucemia acuta in seguito al trattamento della Sclerosi Multipla con Nome Commerciale. Il Nome commerciale va usato con cautela nei pazienti con mielodepressione (vedi posologia) o in scadenti condizioni generali. Quando il Mitoxantrone HCI viene utilizzato ad alti dosaggi (>14 mg/m quadrato/die per 3 giorni) come e' indicato per il trattamento della leucemia, si verifichera' una grave mielodepressione. Il Mitoxantrone HCI somministrato a qualsiasi dose puo' provocare mielodepressione. Servizi di laboratorio e di supporto devono essere disponibili per il monitoraggio ematologico e clinico e terapie aggiuntive, compresi gli antibiotici. Sangue e prodotti ematologici devono essere disponibili per supportare il paziente durante il periodo atteso di ipoplasia midollare e di grave mielosoppressione. Particolare attenzione deve essere prestata per assicurare un pieno recupero ematologico prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se viene usato questo trattamento) ed i pazienti devono essere strettamente monitorati durante questa fase. Tranne che per il trattamento della leucemia acuta non linfocitica, la terapia con Mitoxantrone HCI generalemente non deve essere data a pazienti che abbiano conteggi di base dei neutrofili minori di 1500 cellule/mm3. Al fine di monitorare l'insorgenza di una soppressione midollare, principalmente della neutropenia, che puo' essere grave e risolversi in una infezione, si raccomanda che su tutti i pazienti che ricevono mitoxantrone HCI vengano effettuati frequenti esami emocromocitometrici del sangue periferico. In questo tipo di pazienti e' possibile usare nome commerciale a dosaggio pieno. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della mielodepressione. La mielodepressione puo' risultare piu' accentuata e prolungata nei pazienti precedentemente sottoposti ad intensa chemioterapia, a radioterapia o nei pazienti debilitati. Se i pazienti sono trattati con agenti immunosoppressivi e ricevono contemporaneamente un vaccino, e' stato dimostrato che tali pazienti hanno una minima risposta anticorpale dopo la vaccinazione. La vaccinazione con virus vivi puo' dare luogo a gravi reazioni, come vaccina gangrenosa, vaccinia generalizzata o morte. L'immunizzazione puo' risultare inefficace quando somministrata durante la terapia con nome commerciale. L'immunizzazione con vaccini con virus vivi di solito e' sconsigliata. Pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno una risposta immunologica ridotta verso le infezioni. Le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente alla terapia con Nome commerciale o subito prima di iniziarla. Cardiotossicita' L'utilizzo del Mitoxantrone HCI e' stato associato a cardiotossicita'. Sono stati registrati casi di alterazione della funzionalita' cardiaca quali, insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. La tossicita' miocardica, manifestata nella sua piu' grave forma mediante insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente fatale, puo' capitare o durante la terapia con Mitoxantrone HCI o in un periodo che va da mesi ad anni dopo l'interruzione della terapia. Il rischio di cardiotossicita' aumenta con una dose cumulativa. Nei pazienti malati di cancro, per esempio, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC) e' stimato essere del 2,6% in quanti arrivano a ricevere una dose cumulativa maggiore di 120 mg/m quadrato. Per questa ragione i pazienti devono essere monitorati affinche' sia verificata la tossicita' cardiaca e interrogati sui sintomi di insufficienza cardiaca prima dell'inizio della terapia. In studi clinici oncologici comparativi il tasso di probabilita' cumulativa totale di una moderata o grave diminuzione della LVEF a questo dosaggio e' stato del 13%. I pazienti affetti da sclerosi multipla che raggiungono una dose cumulativa di 100 mg/m quadrato devono essere sottoposti a monitoraggio affinche' venga verificata la tossicita' cardiaca prima di ogni dose successiva. Di solito, i pazienti affetti da sclerosi multipla non devono ricevere una dose cumulativa superiore a 120 mg/m quadrato. Cambiamenti nella funzionalita' caridiaca possono verificarsi in pazienti affetti da sclerosi multipla trattati con Mitoxantrone HCI. Una malattia cardiovascolare in atto a latente, una precedente o concomitante irradiazione dell'area mediastinico/pericardica, precedente terapia con altre antracicline o antracendioni o il concomitante utilizzo di altri farmaci cardiotossici possono aumentare il rischio di tossicita' cardiaca. La tossicita' cardiaca con Mitoxantrone HCI puo' capitare a dosi cumulative piu' basse se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco. Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio cardiaco della LVEF prima dell'inizio della terapia. A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto rischio/beneficio della terapia con nome commerciale deve essere determinato prima di iniziare il trattamento in tali pazienti. Insufficienza cardiaca congestizia si puo' occasionalmente verificare in pazienti affetti da leucemia non linfocitica acuta trattati con nome commerciale. Cambiamenti cardiaci funzionali come una diminuzione nella LVEF ed insufficienza cardiaca congestizia possono verificarsi in pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli ormoni, trattati con Mitoxantrone HCI. Poiche' l'esperienza di un trattamento prolungato con nome commerciale e' limitata, si suggerisce di effettuare anche esami cardiologici in pazienti privi di fattori identificabili di rischio durante una terapia che ecceda una dose cumulativa di 120 mg/m. In pazienti con storia di cardiopatie il Mitoxantrone andrebbe somministrato con precauzioni speciali e il trattamento monitorizzato attentamente. Insufficienza epatica Poiche' la sicurezza di Mitoxantrone nei pazienti con insufficienza epatica non e' stata stabilita; e' raccomandata un'accurata supervisione nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni"). La terapia con nome commerciale in pazienti affetti da sclerosi multipla con test anormali della funzione epatica non e' raccomandata poiche' la clearance di nome commerciale e' ridotta da un danno epatico e nessuna analisi puo' prevedere la clearance del farmaco e gli aggiustamenti della dose. Insufficienza renale In pazienti con grave insufficienza renale il Mitoxantrone dovrebbe essere somministrato con precauzione. Iperuricemia Con nome commerciale puo' verificarsi iperuricemia come risultato della rapida lisi di cellule tumorali. Devono essere monitorati i livelli sierici di acido urico e istituita una terapia ipouricemica prima di iniziare una terapia antileucemica. Solfiti (limitatamente alle specialita' medicinali contenenti sodio metabisolfito) Durante la produzione di nome commerciale si possono generare solfiti. I solfiti possono causare reazioni di tipo allergico compresi sintomi di anafilassi e broncospasmo in soggetti sensibili, specialmente soggetti con storia di asma o allergia. 1 ml di Mitoxantrone contiene massimo 0,1 mg di sodio metabisolfito equivalente a 0,06 mg di solfito (SO32). Pertanto, in pazienti con asma bronchiale e ipersensibilita' ai solfiti, il Mitoxantrone puo' essere utilizzato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Associazioni con altri antitumorali e/o radioterapia L'impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso il nome commerciale, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o radioterapia e' stato associato con lo sviluppo di leucemia mieloide acuta o della sindrome mielodisplastica. Carcinogenesi, mutagenesi: con nome commerciale puo' risultare una aberrazione cromosomica negli animali ed e' mutageno in sistemi batterici. nome commerciale ha prodotto in vitro danni al DNA e scambio omologo dei cromatidi. Uso pediatrico: la tollerabilita' e l'efficacia nei bambini non e' stata verificata. 4.5 Interazioni medicamentose ed altre. Il nome commerciale puo' essere associato, in maniera opportuna, con altri antineoplastici; e' sconsigliato pero' miscelare il nome commerciale con altri principi attivi nella stessa fleboclisi. In caso di neoplasia l'effetto del mitoxantrone puo' essere aumentato da altri agenti citostatici fino a raggiungere il range di tossicita' acuta. In caso di neoplasia il paziente va inviato ad un oncologo avvisando dell'uso del mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla. L'esperienza a riguardo delle interazioni tra mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla e altre preparazioni non oncologiche e' limitata. Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si e' verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con mitoxantrone che avevano utilizzato contraccettivi orali (la "pillola"). A riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende un effetto negativo della "pillola". L'uso contemporaneo di Solcoseryl (indicazioni: terapia intensiva della circolazione cerebrale e disturbi metabolici, malattia vascolare ostruttiva delle arterie periferiche, disturbi della circolazione venosa) e mitoxantrone in vitro non ha mostrato un'intensificazione della tossicita' del mitoxantrone. E' stato dimostrato, in vitro, che il mitoxantrone non ha effetti antimicrobici propri. Non e' stato provato alcun effetto sinergico, in vitro, con gli antibiotici ampicillina, trimetoprimsulfadiazin, cefadroxil e doxiciclina. Per l'imipenem in 1 su 5 linee di Escherichia coli e staphylococcus aureus e' stato osservato un effetto sinergico (aumento dell'efficacia dell'antibiotico). In test condotti su animali non e' stato osservato alcun aumento della tossicita' del mitoxantrone durante la somministrazione di metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina (calcioantagonista) in combinazione con il mitoxantrone per il trattamento della leucemia. Non c'e ancora esperienza per valutare se le interazioni tra Amifostina (un agente citoprotettivo) e mitoxantrone. 4.6 Uso in caso di gravidanza e allattamento. Il Nome Commerciale non deve essere somministrato in corso di gravidanza o durante l'allattamento. Il Mitoxantrone HCI puo' provocare danno fetale quando somministrato a donne in stato di gravidanza. Le donne che possono concepire figli devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Cosi' come per gli altri agenti antineoplastici, i pazienti ed i loro partner devono evitare il concepimento almeno nei sei mesi successivi alla sospensione della terapia. Le donne affette da sclerosi multipla che biologicamente possono concepire, devono fare un test di gravidanza prima di ciascuna dose, e bisogna conoscere i risultati prima della somministrazione del farmaco. Se questo farmaco e' utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, deve essere tenuta al corrente del potenziale rischio per il feto. Il Nome Commerciale viene escreto con il latte materno e concentrazioni significative (18 ng/ml) sono state rilevate a distanza di 28 giorni dall'ultima somministrazione. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi che possono verificarsi nel neonato, l'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare un eventuale trattamento con Nome Commerciale Effetti sulla fertilita' Il Mitoxantrone puo' causare danni al DNA. Per via di una possibile sterilita' irreversibile causata dal trattamento con Mitoxantrone i pazienti dovrebbero consultare un medico a proposito di una conservazione dello sperma. Durante la terapia con mitoxantrone le donne dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo riconosciuto e sicuro. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchinari. Il Nome commerciale non interferisce, normalmente, sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, a causa della possibile insorgenza di sonnolenza e/o confusione, e' opportuno che usi cautela chi si accinge alla guida o all'uso di macchinari complessi. 4.8 Effetti indesiderati. Effetti indesiderati molto comuni: effetti che si verificano con una frequenza maggiore o uguale al 10%. Effetti indesiderati comuni: effetti che si verificano con una frequenza maggiore o uguale all'1% e < 10%. Molto comuni: Nausea Alopecia Infezione Disturbi mestruali Stomatite Amenorrea Leucopenia Aritmia Aumento della gamma-glutammiltranspeptidasi (GCT) Comuni: Urina anormale Elettrocardiogramma anormale (ECG) Costipazione Rinite Granulocitopenia Diarrea Conteggio dei globuli bianchi anormale Anemia Ai dosaggi consigliati di nome commercialee' prevedibile la comparsa di leucopenia, raramente fino a valori inferiori a 1000 elementi/mm cubici. A seguito di somministrazioni ripetute ad intervalli di 21 giorni, la leucopenia e' solitamente transitoria, raggiunge il nadir intorno al 10. giorno del ciclo, ritornando ai valori normali entro il 21. giorno. Puo' verificarsi trombocitopenia e, con minore frequenza, anemia. Non sono note proprieta' cancerogene nell'uomo. Dermatologici: In casi singoli si e' verificata necrosi tessutale, rash, cambiamenti del letto dell'unghia, una colorazione blu delle sclere, delle vene, del tessuto perivenoso, delle unghie (con distaccamento). Sono stati riportati casi di stravaso nella zona di infusione, lo stravaso ha determinato eritema, gonfiore, dolore, bruciore e/o colorazione blu della pelle. Lo stravaso puo' determinare necrosi tissutale con conseguente necessita' di toelette chirurgica e innesto cutaneo. Sono anche stati riportati casi di flebite nella zona di infusione. Nausea e vomito vengono riscontrati raramente e comunque, nella maggior parte dei casi, in forma lieve e transitoria. Sistema nervoso: sintomi neurologici che comprendono sonnolenza, confusione, ansieta', parestesia. Possono verificarsi episodi di alopecia, ma si tratta in genere di forme di modesta entita' e reversibili. Altri effetti collaterali che sono stati occasionalmente riportati includono mielodepressione, ipoplasia midollare, neutropenia, emorragia/ematoma, sanguinamento, leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta, amenorrea, anoressia, cefalea, stipsi, diarrea, dolori addominali, variazioni nel peso, tossicita' epatica, tossicita' renale, mal di denti, facile affaticabilita', debolezza, astenia, febbre, edema, immunosoppressione, dispnea, polmonite, sepsi, emorragia gastrointestinale, stomatiti/mucositi e effetti collaterali neurologici aspecifici, reazioni anafilattiche/anafilattoidi (compreso lo shock) e reazioni allergiche (p.e. esantema, dispnea, riduzione della pressione sanguigna e in casi singoli shock anafilattico). In pazienti con leucemia, l'insieme degli effetti collaterali e' generalmente similare, sebbene ci sia un aumento sia nella frequenza che nella gravita', particolarmente di stomatiti e mucositi. Solo raramente sono state osservate modificazioni di alcuni parametri di laboratorio, come per esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici (elevati livelli dell'aspartato aminotransferasi), della bilirubinemia, della creatininemia e della azotemia (occasionalmente e' stata riferita una grave disfunzione epatica in pazienti affetti da leucemia). Disturbi cardiovascolari, che solo raramente sono stati di rilevanza clinica, comprendono: riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra, modificazioni del tracciato ECG ed episodi di aritmia acuta, bradicardia sinusale, infarto del miocardio, ipotensione, cardiomiopatia. Un precedente trattamento con antracicline e/o radioterapia aumenta il rischio di disturbi cardiovascolari. E' stata inoltre segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca congestizia in genere ben responsiva alla terapia con digitalici e/o diuretici. Nei pazienti con leucemia e' stato osservato un aumento nella frequenza di eventi cardiaci; il ruolo diretto di nome commerciale in questi casi e' difficile da attribuire dato che molti pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia con antracicline e che il decorso clinico nei pazienti leucemici e' spesso complicato da anemia, febbre, stipsi o associato all'infusione endovenosa di liquidi. Per via degli effetti immunosoppressivi possono verificarsi piu' spesso infezioni del tratto urogenitale. Il nome commercialepuo' impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere awertiti di questa eventualita'. Carcinoma della prostata refrattario alla terapia ormonale: In uno studio randomizzato dove il farmaco e' stato somministrato a dosi scalari in funzione di un livello soglia di neutrofili superiore a 1000/mm3 si e' manifestata una neutropenia di grado 4 (ANC " 500/mm3) nel 54% dei pazienti trattati con nome commecrialein combinazione a basse dosi di prednisone. In un altro studio randomizzato si e' avuta una neutropenia di grado 4 nel 23% di pazienti trattati con nome commercialealla dose di 14 mg/m quadrato in combinazione con idrocortisone. Febbre neutropenica/infezioni si sono verificate, nei due studi, con un'incidenza pari rispettivamente all'11% e al 10%. Negli stessi studi si e' osservata piastrinemia inferiore a 50.000/mm3 rispettivamente nel 4% e nel 3% dei pazienti trattati. Un paziente trattato con mitoxantrone+idrocortisone e' deceduto a causa di emorragia intracranica conseguente ad un episodio traumatico (caduta a terra). 4.9 Sovradosaggio. Non si conosce uno specifico antidoto del Nome commerciale Potrebbero verificarsi episodi di tossicita' ematologica, gastro-enterica, epatica o renale a seconda del dosaggio somministrato e delle condizioni fisiche del paziente. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente controllato e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale. La somministrazione di singole overdosi comprese tra 140 e 180 mg/m quadrato per bolus e' risultata fatale in quattro pazienti a seguito della comparsa di grave leucopenia con infezione. La persistenza di ipoplasia midollare per lunghi periodi di tempo puo' richiedere supporto ematologico e terapia antimicrobica. Sebbene il farmaco non sia stato oggetto di studio nei pazienti con insufficienza renale grave, e' improbabile che l'effetto terapeutico o la tossicita' del nome commercialesia mitigata dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi, a causa dell'elevato legame tissutale del mitoxantrone. In casi singoli sono stati segnalati sintomi cardiaci acuti in caso di sovradosaggio. Stravaso. Il mitoxantrone e' classificato "irritante". Deve essere prestata attenzione durante la somministrazione per evitare lo stravaso nel sito di infusione ed evitare il contatto di nome commerciale con la cute, le mucose o gli occhi. Se si fosse verificato qualsiasi sintomo o segno di stravaso, compresi bruciore, dolore, prurito, eritema, gonfiore, colorazione biuastra o ulcerazione, l'iniezione o l'infusione deve essere immediatamente sospesa e ricominciata in un'altra vena sopra la precedente o nell'altro braccio. Durante la somministrazione endovenosa dinome commerciale, lo stravaso si puo' verificare senza essere accompagnato da una sensazione di dolore pungente o di bruciore anche se il sangue ha un buon ritorno nell'aspirazione dell'ago di infusione. Se e' noto o si sospetta che Io stravaso si e' verificato, e' raccomandato che sull area dello stravaso vengano poste a intermittenza borse del ghiaccio e che l'estremita' interessata venga tenuta sollevata. Data la natura progressiva delle reazioni di stravaso, l'area di infusione deve essere frequentemente esaminata ed una consultazione chirurgica deve essere effettuata precocemente se si presenta qualsiasi segno di reazione locale. Il sito di stravaso deve esere attentamente monitorato per segni di necrosi e/o flebite che possono richiedere ulteriore attenzione da parte del medico. In caso di stravaso ce il rischio di infiammazione locale o necrosi. Inoltre, specialmente in pazienti sensibili puo' insorgere dolore. Se si verifica stravaso l'infusione deve essere immediatamente interrotta e la fleboclisi deve essere disconnessa; la cannula va lasciata in situ. Deve essere aspirato il quantitativo piu' grande possibile di liquido contemporaneamente all'irrigazione con cloruro di sodio allo 0,9% dell'area di stravaso. Dopo aver rimosso la cannula, dovrebbero essere somministrati ev, tramite una nuova cannula posizionata in una zona lontana dallo stravaso, 100 mg di idrocortisone ed altri 10 mg di idrocortisone dovrebbero essere iniettati sottocute in 6-8 punti intorno al sito di stravaso. Dopo questo il trattamento puo' essere continuato con idrocortisone topico conservato in frigorifero e in maniera sintomatica. 5. Proprieta' farmacologiche 5.1 Proprieta' farmacodinamiche. Il meccanismo d'azione delnome commerciale, sebbene non sia ancora del tutto noto, e' da rapportare alla sua capacita' di interagire col DNA. Il nome commerciale esercita una azione citotossica su colture di cellule umane sia in fase proliferativa che in fase non proliferativa; il farmaco puo' essere quindi attivo su cellule neoplastiche sia a rapida che a lenta crescita. Il mitoxantrone bicloroidrato e' un antracenedione sintetico. Il mitoxantrone e' un efficace inibitore della sintesi del DNA e RNA e causa aberrazioni nucleari e "scattering" cromosomico. Determina un blocco del ciclo cellulare in fase G2 insieme ad un aumento del RNA cellulare e poliploidia. L'esatto meccanismo d'azione del mitoxantrone in caso di sclerosi multipla non e' completamente noto. Il mitoxantrone e' un forte immunosoppressore non selettivo. Determina una riduzione della produzione delle citochine specifiche dell'infiammazione da parte delle cellule CD4, una riduzione nella produzione di anticorpi da parte delle cellule B e ad una riduzione della distruzione di mielina da parte dei macrofagi. 5.2 Farmacocinetica. Studi di farmacocinetica condotti sull'uomo con nome commercila e somministrato per via endovenosa, hanno evidenziato una rapida "clearance" plasmatica, una lunga emivita di eliminazione e persistenti concentrazioni tissutali. 5-22 ore dopo l'iniezione di mitoxantrone le concentrazioni tissutali sono piu' alte delle concentrazioni plasmatiche. L'eliminazione e' stata, nei primi cinque giorni, pari al 20-32% della dose somministrata (6-11% con le urine, 13-25% con le feci); i due terzi sono stati escreti nelle prime 24 ore. Gli studi di farmacocinetica condotti sull'animale (ratto, cane e scimmia) trattato con nome commercialemarcato, hanno evidenziato una distribuzione rapida, estesa e dose-proporzionale nella maggior parte dei tessuti. Il nome commerciale non attraversa, in quantita' apprezzabile, la barriera ematoencefalica. Nel ratto gravido la placenta si comporta da efficace barriera. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente durante le prime due ore e lentamente nei tempi successivi. Nell'animale la principale via di eliminazione della radioattivita' dai tessuti e' compresa tra 20 e 25 giorni in confronto ad una emivita plasmatica di 12 giorni. Rapporto siero/liquor. Nell'animale il mitoxantrone attraversa la barriera emato-encefalica solo in minime quantita' Non si conosce il passaggio del farmaco nel latte materno. Legame proteico. 90% Emivita biologica: In molti pazienti l'eliminazione dal plasma puo' essere descritta con un modello a 3 compartimenti con un lunga emivita terminale (T1/2 y) di circa 215 ore (circa 9 giorni). Negli animali cosi' come negli esseri umani l'eliminazione del mitoxantrone avviene molto lentamente attraverso la via renale e epatobiliare. Dopo la somministrazione di una singola di 12 mg/m quadrato circa il 10,1% della dose viene escreta con le urine in 120 ore nell'essere umano; la parte maggiore durante le prime 24 ore. 6,5% viene identificato come mitoxartrone immodificato, il 3,6% come metaboliti. La clearance renale e' solo 5% della clearance plasmatica totale. Eliminazione in caso di alterazioni della funzionalita' epatica Per i pazienti affetti da insufficienza epatica (metastasi epatiche o tumori del fegato) sono disponibili solo test limitati. Puo' essere osservato una tendenza ad un prolungamento dell'emivita di eliminazione. In caso di lieve-moderata insufficienza epatica non sembra necessario un adattamento del dosaggio. La modificazione del dosaggio o il prolungamento dell'intervallo tra le somministrazioni deve essere adattato alla risposta clinica e alla compatibilita' ematologica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. DL5O (mg/Kg) Topo e.v.M.11,3-F.9,7 Ratto e.v. M. 4,8 - F. 5,2 Cane e.v. 1,0 Scimmia e.v. 6,0 La singola dose letale ev piu' bassa nel cane e' stata 0,5 mg di mitoxantrone per kg di peso corporeo. La singola dose letale ev piu' bassa nella scimmia e' stata di 1 mg di mitoxantrone per kg di peso corporeo. Sono stati valutati, nel ratto, gli effetti di dosi giornaliere e.v. di mitoxantrone Sono stati valutati, nel cane e nella scimmia, gli effetti della somministrazione ripetuta, in giorni consecutivi o con intermittenza, di dosi giornaliere singole e.v. di mitoxantroneLo schema di somministrazione con intermittenza si e' dimostrato il piu' valido, costituendo il miglior approccio onde minimizzare gli effetti indesiderati e permettere la regressione di questi specialmente di quelli associati alla inibizione midollare, considerata il principale effetto tossico del mitoxantrone Nel cane, dal punto di vista degli effetti tossici, la somministrazione giornaliera e.v. per 3 giorni con periodo di riposo di 9 giorni tra i cicli, si e' rivelata migliore della somministrazione giornaliera per 14 giorni consecutivi (dosi cumulative piu' o meno equivalenti). In tutte le specie hanno costituito segni evidenti di tossicita' la gastroenteropatia e l'inibizione della ematopoiesi (nel ratto anche il rene sembrava essere un potenziale organo bersaglio). In nessuna delle tre specie esaminate e' stata rilevata cardiotossicita' o cardiomiopatia tipiche delle antracicline. Tutte le specie animali studiate hanno tollerato dosi piu' basse rispetto agli umani. Tossicita' cronica e subcronica Studi di tossicita' cronica e subcronica sono stati condotti su ratti, cani e scimmie: Studi tossicita' subcronica: schemi di dosaggio intermittenti minimizzano gli effetti tossici e permettono il loro rapido recupero. Questo riguarda in particolar modo la mielosoppressione, che e' l'effetto collaterale principale. Nei ratti e' stato possibile rilevare modificazioni renali. Non sono state rilevate cardiotossicita' o cardiomiopatie, che sono caratteristiche delle antracicline. Studi di tossicita' cronica: il dato piu' rilevante e' stato una soppressione reversibile dell'emopoiesi; in generale gli elementi della serie mieloide sono stati colpiti maggiormente rispetto agli elementi della serie eritroide. Inoltre, e' stato osservato, che con somministrazioni ripetute ogni 21 giorni, per 10, 12 o 18 cicli di trattamento, nelle tre specie animali non si e' sviluppata la cardiomiopatia tipica delle antracicline. Sono stati osservati i seguenti sintomi: nei ratti: flusso di lacrime colorate, ridotto consumo di cibo, riduzione nell'aumento di peso corporeo. Nei cani: ipersalivazione, vomito, feci non formate, diarrea, atrofia testicolare. Teratogenicita': non e' stato osservato alcun effetto teratogeno o embriotossico. L'intensita' della dose in questi studi e' stata selezionata per garantire solo la soprawivenza delle femmine. Fertilita': maschi e femmine di ratti della generazione F0 sono stati trattati con 0.03 mg di mitoxantrone/kg di peso corporeo ev prima, durante e dopo l'accoppiamento. La riproduttivita' delle generazioni F0 e F1 non e' stata modificata. Sopravvivenza, sviluppo e comportamento delle generazioni F1 e F2 non sono state modificate dalla somministrazione di mitoxantrone alla generazione F0. Mutagenicita' e carcinogenicita': diversi sistemi di test in vitro e in vivo hanno mostrato un potenziale mutageno. Nel ratto, il nome commerciale ha dimostrato un'attivita' mutagena sia in vitro che in vivo. Nella stessa specie si e' osservata una probabile correlazione tra la somministrazione del farmaco e lo sviluppo di neoplasie maligne. Durante test a lungo termine in ratti e topi non e' stato osservato alcun effetto cancerogeno, tuttavia, per via del meccanismo d'azione c'e' il sospetto di un potenziale carinogenico. 6. Informazioni farmaceutiche 6.2 Incompatibilita'. E' consigliabile non miscelare il nome commerciale in liquidi d'infusione contenenti altri farmaci. L'eparina non deve essere aggiunta a soluzioni contenenti mitoxantrone, perche' puo' formarsi un precipitato.