Gazzetta n. 102 del 5 maggio 2003 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 18 aprile 2003 Standard per l'elaborazione degli stampati dei prodotti medicinali contenenti chinina cloridrato 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione. IL DIRETTORE GENERALE della valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto l'art. 14 del decreto legislativo 29 maggio 2001, n. 283, relativo alla redazione in lingua italiana e tedesca dell'etichettatura e del foglio illustrativo dei medicinali; Visto il decreto ministeriale 8 novembre 1993 con cui e' stato autorizzato all'immissione in commercio un elenco di farmaci preconfezionati prodotti industrialmente; Visto il decreto ministeriale 2 ottobre 1995 e successivi decreti di integrazione con i quali e' stato attribuito il codice di autorizzazione all'immissione in commercio ai farmaci preconfezionati prodotti industrialmente di cui al decreto ministeriale 8 novembre 1993; Visto in particolare l'art. 2 del predetto decreto ministeriale 2 ottobre 1995 che prevede autorizzazione, da parte del Ministero della sanita', ora Ministero della salute, di standard relativi ai farmaci di cui sopra; Visto il parere espresso dalla Commissione unica del farmaco nella seduta del 17-18 dicembre 2002; Decreta: Art. 1. 1. Il presente decreto si applica ai prodotti medicinali contenenti chinina cloridrato 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione la cui autorizzazione all'immissione in commercio (A.I.C.) e' stata rilasciata con il decreto ministeriale 8 novembre 1993 o, comunque, con procedura di tipo nazionale.   Art. 2. 1. Le aziende titolari dei prodotti medicinali di cui al precedente art. 1 sono tenute ad adeguare il dossier di A.I.C. alle disposizioni recate dal presente articolo. 2. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) deve essere conforme allo standard riportato nell'allegato 1 che rappresenta parte integrante del presente decreto. 3. Il foglio illustrativo e le etichette devono essere redatti in conformita' al suddetto allegato 1 ed alle disposizioni vigenti in materia, con particolare riferimento al decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540.   Art. 3. 1. L'adeguamento alle disposizioni recate dal precedente art. 2 dei prodotti medicinali gia' in commercio deve avvenire immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e, per il foglio illustrativo e le etichette, secondo quanto previsto dalla terza alinea dell'art. 2 del decreto ministeriale 2 ottobre 1995. 2. Le aziende titolari dei prodotti medicinali di cui al precedente art. 1 sono tenute al rispetto degli obblighi previsti sia dalla quarta alinea del predetto art. 2 del decreto ministeriale 2 ottobre 1995 che dall'art. 14 del decreto legislativo 29 maggio 2001, n. 283.   Art. 4. 1. Il presente decreto e' pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana ed entra in vigore il giorno stesso della sua pubblicazione. Roma, 18 aprile 2003 Il direttore generale: Martini   Allegato 1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. Denominazione del medicinale. Chinina cloridrato specifico del singolo prodotto (titolare A.I.C.) 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione. 2. Composizione qualitativa e quantitativa. 1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene: chinina bicloridrato 250 mg (equivalente a 208,75 mg di chinina base). Per gli eccipienti vedere 6.1. 3. Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione. L'aspetto e' limpido e incolore o leggermente paglierino. 4. Informazioni cliniche. 4.1. Indicazioni terapeutiche. Trattamento dei casi gravi di malaria dovuti a plasmodium falciparum o ad infezione mista o da specie non nota. La somministrazione parenterale deve essere sostituita da quella orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Il dosaggio della chinina cloridrato e' calcolato in rapporto al peso corporeo sia nell'adulto che nel bambino. La dose di carico iniziale e' di 20 mg/kg (fino alla dose massima di 1,4 g) infusa in 4 ore. La dose di carico non deve essere somministrata ai pazienti che hanno assunto chinina (o chinidina) o meflochina nella 24 ore precedenti. Dopo un intervallo di 8-12 ore il trattamento prosegue con una dose di mantenimento di 10 mg/kg (fino alla dose massima di 700 mg) infusa in 4 ore da ripetere ad intervalli di 8-12 ore fino a quando le condizioni del paziente non consentono la somministrazione orale. La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5-7 mg/kg nei soggetti con insufficienza renale o quando il trattamento parenterale e' richiesto per piu' di 48 ore. Nei reparti di terapia intensiva la dose di carico puo' essere somministrata, in alternativa, alla dose di 7 mg/kg infusa in 30 minuti, seguita immediatamente da una dose di 10 mg/kg in 4 ore. Dopo un intervallo di 8-12 ore la dose di mantenimento prosegue come descritto. Il concentrato non deve essere somministrato cosi' com'e' ma solo dopo opportuna diluizione in soluzione fisiologica (vedere 6.6). Somministrare solo per infusione endovenosa lenta. L'eventuale soluzione diluita residua non puo' essere riutilizzata e deve essere eliminata. 4.3. Controindicazioni. Ipersensibilita' al principio attivo (vedere 4.4); deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi; miastenia grave. Uso concomitante di amiodarone, astemizolo, terfenadina, tioridazina, pimozide, droperidolo, alofantrina, cisapride, levacetilmetadolo (vedere 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego. L'accertamento dell'eventuale ipersensibilita' al principio attivo deve tenere conto della possibilita' di reazioni crociate tra chinina e chinidina. La chinina puo' determinare, per stimolazione dell'increzione insulinica, una grave ipoglicemia potenzialmente letale, specialmente in gravidanza o nelle infezioni gravi e prolungate. I valori glicemici devono essere controllati prima della somministrazione e accuratamente monitorizzati nel corso del trattamento; puo' essere opportuna la somministrazione preventiva di soluzione glucosata. L'insorgenza di febbre emoglobinurica («blackwater fever»: triade comprendente emolisi massiva, emoglobinemia e emoglobinuria), una rara reazione di ipersensibilita' che puo' causare insufficienza renale anche ad esito letale, e' piu' frequente nelle donne gravide. Gli effetti del farmaco possono aggravare le condizioni di soggetti con alterazioni del ritmo cardiaco (e.g. fibrillazione atriale, difetti di conduzione, blocchi) o altre gravi patologie cardiache, asma, emoglobinuria, neurite ottica, tinnito; in questi casi la somministrazione di chinina richiede particolare cautela. L'infusione rapida puo' causare ipotensione grave. L'uso concomitante di meflochina aumenta il rischio di convulsioni e di aritmie; la meflochina puo' essere somministrata solo dopo un intervallo di almeno 12 ore dall'ultima dose di chinina (vedere 4.5). Particolare cautela e' richiesta nei soggetti con insufficienza epatica o renale per la conseguente alterata cinetica del farmaco. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione. Associazioni controindicate (evitare l'uso concomitante, vedere 4.3). Antiaritmici - Amiodarone: aumento del rischio di aritmie ventricolari; a causa della lunga emivita dell'amiodarone il rischio persiste per diverse settimane (o anche mesi) dopo l'interruzione del trattamento. Antistaminici - Astemizolo e terfenadina: aumento del rischio di aritmie ventricolari. Antipsicotici - Tioridazina, pimozide e droperidolo: aumento del rischio di aritmie ventricolari. Antimalarici - Alofantrina: aumento del rischio di aritmie. Cisapride: aumento del rischio di aritmie ventricolari. Levacetilmetadolo: aumento del rischio di aritmie ventricolari. Associazioni che richiedono precauzioni particolari o un aggiustamento del dosaggio. Acidificanti delle urine - Aumento della clearance renale, riduzione dell'emivita e della concentrazione plasmatica di chinina. Alcalinizzanti delle urine (e.g. acetazolamide, bicarbonato di sodio). Riduzione della clearance di chinina, aumento dell'emivita e della concentrazione plasmatica di chinina. Antimalarici - Meflochina: aumento del rischio di convulsioni e di aritmie; questo non impedisce l'uso di chinina per via endovenosa nei casi gravi (vedere 4.2 e 4.4). Antiulcera peptica - Cimetidina: inibisce il metabolismo e aumenta la concentrazione plasmatica della chinina. Antiaritmici - Aumento della concentrazione plasmatica di flecainide. Anticoagulanti - Inibizione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K e conseguente aumento dell'attivita' di warfarin e altri antagonisti della vitamina K. Glicosidi cardiaci - Aumento della concentrazione plasmatica di digossina. Miorilassanti (e.g. pancuronio, succinilcolina, tubocurarina) - Aumento dell'azione miorilassante e del conseguente rischio di deficit della muscolatura respiratoria. Interferenze con i test di laboratorio. La chinina puo' imbrunire il colore dell'urina e interferire con i seguenti test di laboratorio: dosaggio della chinidina plasmatica (falso aumento); VES (falsa riduzione); determinazione urinaria di: 17-idrossicorticosteroidi, 17-chetosteroidi e catecolamine (falso aumento). 4.6. Gravidanza ed allattamento. La chinina puo' causare effetti dannosi sulla gravidanza (particolare suscettibilita' alla ipoglicemia iperinsulimemica e alla febbre emoglobinurica; vedere 4.4) e sul feto (in particolare, ipoplasia del nervo acustico e conseguente sordita). Tuttavia, occorre tenere conto della pericolosita' della malaria in gravidanza (specialmente nell'ultimo trimestre). La chinina deve essere somministrata nei casi di assoluta necessita' quando i benefici attesi superino i possibili rischi. La chinina e' escreta nel latte materno in concentrazioni inferiori a quelle plasmatiche; nei lattanti con carenza di glucoso-6-fosfato deidrogenasi puo' causare emolisi grave. 4.7. Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Non rilevante (date le condizioni d'uso del prodotto medicinale). 4.8. Effetti indesiderati. Disordini del sangue e del sistema linfatico. Trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, emolisi, coagulopatia, coagulazione intravascolare disseminata, ipoprotrombinemia, metaemoglobinemia. Raramente: agranulocitosi. Disordini del metabolismo e della nutrizione. Ipoglicemia, porfiria. Disordini del sistema nervoso. Cefalea, confusione, agitazione, inquietudine, convulsioni, vertigini. Disordini oculari. Offuscamento della vista, scotomi, fotofobia, diplopia, riduzione del campo visivo, cecita' notturna, cecita' temporanea, alterata percezione dei colori, midriasi. Raramente: cecita'. Disordini uditivi e vestibolari. Tinnito, ipoacusia, sordita' (generalmente reversibile), vertigini. Disordini cardiaci. Angina, tachicardia ventricolare (torsioni di punta), fibrillazione atriale, alterazioni della conduzione atrio-ventricolare. Disordini vascolari. Ipotensione grave (conseguente ad infusione rapida), vasculiti. Disordini respiratori, toracici e mediastinici. Dispnea, asma, depressione respiratoria. Disordini gastrointestinali. Nausea, vomito, dolori addominali. Disordini epatobiliari. Molto raramente: epatotossicita' (epatite colostatica) ed epatiti granulomatose. Disordini cutanei e sottocutanei. Eritemi, eruzioni, prurito, sudorazione profusa, angioedema (specialmente al volto), porpora trombotica trombocitopenica. Molto raramente: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Disordini renali ed urinari. Nefrite interstiziale, sindrome uremico-emolitica, emoglobinuria. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Reazioni di ipersensibilita' - La reazione piu' frequentemente osservata e' un arrossamento cutaneo accompagnato da intenso prurito generalizzato. Altre reazioni meno frequenti sono: eruzioni cutanee (orticarioidi, papulari, scarlattiniformi), angioedema (specialmente al volto), alterazioni ematologiche (incluse trombocitopenia e coagulazione intravascolare disseminata), insufficienza renale acuta e asma. Raramente: febbre emoglobinurica (blackwater fever) (vedere 4.4). Altri - Febbre. Alterazioni del sito di somministrazione - La chinina e' una sostanza molto irritante: dopo l'infusione endovenosa possono verificarsi tromboflebiti. Lesioni e avvelenamento. Cinconismo - La somministrazione di chinina puo' causare tossicita' dose-dipendente caratterizzata da un tipico corteo sintomatologico «cinconismo». Nelle forme lievi e' presente: tinnito, cefalea, nausea, disturbi visivi (ad esempio: offuscamento, scotomi, fotofobia, alterata percezione dei colori), vertigini, dispnea, febbre. Proseguendo il trattamento o dopo dosi singole elevate compaiono: manifestazioni gastrointestinali (vomito, dolore addominale, diarrea), cardiovascolari (arresto sinusale, ritmo giunzionale, blocco atrio-ventricolare, tachicardia e fibrillazione ventricolari), cutanee (cute calda e arrossata, eruzioni cutanee), depressione respiratoria, confusione mentale, convulsioni e peggioramento dei disturbi della vista (compresa la cecita' temporanea). 4.9. Sovradosaggio. In caso di sovradosaggio del farmaco, si puo' avere l'intensificazione degli effetti indesiderati descritti. In particolare, sono possibili alterazioni del ritmo gravi ed anche potenzialmente letali (e.g. arresto sinusale, ritmo giunzionale, blocco atrio-ventricolare, tachicardia e fibrillazione ventricolare), depressione respiratoria e collasso circolatorio. Per quanto non vi sia certezza che l'incremento della clearance del farmaco acceleri il recupero, il metodo della diuresi forzata si e' rivelato piu' efficace per aumentare l'eliminazione del farmaco assorbito, rispetto ad emodialisi, plasmaferesi, e dialisi peritoneale. E' considerata un'alternativa clinicamente efficace l'emoperfusione con carbone attivo. L'acidificazione delle urine aumenta l'escrezione renale della chinina, ma in presenza di emoglobinuria aumenta il rischio di blocco renale. 5. Proprieta' farmacologiche. 5.1. Proprieta' farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: farmaci antimalarici, codice ATC: P01BC01. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche. Distribuzione. La chinina si distribuisce rapidamente in tutto l'organismo (volume di distribuzione 1,80 þ 3,61 l/kg in soggetti normali). Questo volume si riduce nelle forme acute di malaria (0,78 l/kg). Il 40% della chinina si concentra negli eritrociti. Il 90% circa della chinina nel plasma si lega alle proteine plasmatiche; la percentuale cresce nelle forme gravi di malaria, quando si concentrano nel plasma alti livelli di a-1-glicoproteine acide. Queste ultime neutralizzano la tossicita' del dosaggio elevato e della somministrazione prolungata del farmaco, riducendo la sua frazione libera. La concentrazione delle a-1-glicoproteine acide diminuisce con il miglioramento delle condizioni del paziente, ma diminuisce anche la concentrazione di chinina, in seguito all'aumento del volume apparente di distribuzione e della clearance sistemica. La gravita' dell'infezione malarica altera la farmacocinetica delle chinina in particolare riducendo il volume di distribuzione apparente e la clearance sistemica; l'emivita del farmaco varia da 4,1 a 11,1 ore e si osserva un prolungamento nei pazienti anziani, nei pazienti con epatite e nei pazienti con insufficienza renale cronica. Metabolismo ed escrezione. Il metabolismo della chinina e' prevalentemente epatico e quantitativamente rilevante: solo il 20% di una dose viene escreto inalterato nelle urine; il resto viene ossidato a composti idrossilati, che vengono eliminati per via renale. I metaboliti identificati sono i derivati 2 o 6 idrossichinolinici e la 3 idrossichinina. Nelle urine si rilevano anche la chinina 10, 11 epossido e la chinina 10, 11 didrodiolo. Dopo somministrazione ripetuta non si verificano fenomeni di accumulo nell'organismo. Nelle forme di malaria, associate a compromissione epatica, il metabolismo della chinina puo' essere rallentato. L'escrezione renale, che oltre che per filtrazione glomerulare sembra avvenire per secrezione tubulare, e' aumentata dall'acidificazione dell'urina. Circa il 5% del farmaco e' eliminato con le feci. Non vi sono ancora prove certe dell'esistenza di una circolazione entero-epatica. Piccole quantita' di chinina si ritrovano nella bile e nella saliva. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. I dati preclinici hanno scarsa rilevanza clinica alla luce della vasta esperienza acquisita con l'uso della chinina nell'uomo. 6. Informazioni farmaceutiche. 6.1. Elenco degli eccipienti. Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilita'. Il medicinale non deve essere miscelato con alcali. 6.3. Periodo di validita'. Specifico del singolo prodotto. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione. Conservare il prodotto al riparo dalla luce. Utilizzare subito e non riutilizzare la soluzione diluita. Non utilizzare il concentrato se l'aspetto e' alterato (vedere 3). 6.5. Natura e contenuto del contenitore. Specifico del singolo prodotto. 6.6. Istruzioni per l'impiego e la manipolazione. Prima della somministrazione il concentrato deve essere opportunamente diluito con almeno 10 volumi di soluzione fisiologica. Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura della fiala. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Specifico del singolo prodotto. 8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Specifico del singolo prodotto. 9. Data della prima autorizzazione. Specifico del singolo prodotto. 10. Data di revisione del testo.