Gazzetta n. 190 del 18 agosto 2003 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 24 luglio 2003 Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano «Actilyse». (Decreto AIC/UPC/809/2003). IL DIRETTORE GENERALE della valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993 e le successive modifiche ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il riordinamento del Ministero della sanita', ai sensi dell'art. 1, comma 1, lettera h), legge 23 ottobre 1992, n. 421, con particolare riferimento all'art. 7; Visto il decreto legislativo n. 178 del 29 maggio 1991 recepimento delle direttive della Comunita' europea in materia di specialita' medicinali; Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997: «Attuazione della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e 75/319 CEE relative ai medicinali e successive modifiche»; Visto il regolamento 541/95 CEE; Vista la legge del 3 agosto 2001, n. 317, recante conversione in legge con modificazioni del decreto-legge 12 giugno 2002, n. 217; Visto il decreto di autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale, «Actilyse» rilasciato in data 26 settembre 1988; Vista la domanda presentata con la quale la ditta Boheringer Ingelheim Italia S.p.a. con sede legale e domicilio fiscale in localita' Prulli 103/C - 50066 Reggello - Firenze, ha chiesto con procedura DE/H/15/04 una estensione delle indicazioni terapeutiche relativamente alle confezioni indicate nella parte dispositiva del presente decreto; Vista la decisione della Commissione europea del 30 settembre 2002 in seguito alla conclusione della procedura di arbitrato ai sensi dell'art. 13 della direttiva 75/319/CEE; Visto il parere favorevole della Commissione unica del farmaco espresso nella seduta dell'8-9 aprile 2003; Vista l'attestazione relativa al pagamento delle tariffe previste dalle norme in vigore; Considerato che la versione italiana del riassunto delle caratteristiche del prodotto e' quella approvata e comprensiva della estensione della indicazione terapeutica sopra citata come da decisione della Commissione europea; Decreta: Art. 1. L'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale ACTILYSE nelle seguenti forme e confezioni: A.I.C. n. 026533048 - iv fl. liof. 50 mg + fl. solv. 50 ml; A.I.C. n. 026533051 - iv fl. liof. 20 mg + fl. solv. 20 ml, viene modificata come segue: e' approvata l'estensione delle indicazioni terapeutiche relativamente al trattamento fibrinolitico dell'ictus ischemico acuto. Il trattamento deve essere iniziato entro 3 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ictus e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche d'imaging.   Art. 2. Protocollo di monitoraggio 1. L'impiego delle specialita' medicinali a base di alteplase per il trattamento dell'ictus cerebri e' ammesso secondo il «protocollo SITS Most» riportato nell'allegato 1 che fa parte integrante del presente decreto. 2. Le regioni e le province autonome identificano idonei centri secondo le indicazioni contenute nell'allegato 1.   Art. 3. Sono approvati il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglio illustrativo e le etichette allegati al presente decreto relativamente alla modifica in oggetto. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale in questione deve apportare le necessarie modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto dalla data di entrata in vigore del presente decreto, e per il foglio illustrativo dal primo lotto di produzione successivo all'entrata in vigore del presente decreto. I lotti gia' prodotti, possono essere mantenuti in commercio fino alla data di scadenza indicata in etichetta. Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, e' notificato alla societa' titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale. Roma, 24 luglio 2003 Il direttore generale: Martini   Allegato 1 SITS-MOST: PROGETTO DI MONITORAGGIO POST-MARKETING PER LA NUOVA INDICAZIONE Lo studio e' un progetto multicentrico a livello dell'Unione europea, richiesto dal Comitato europeo specialita' medicinali (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP) per la valutazione della sicurezza del trattamento nella popolazione europea. Lo studio deve svolgersi in conformita' al protocollo approvato dal CPMP; l'autorizzazione all'estensione dell'indicazione terapeutica del medicinale e' stata concessa a seguito di procedura di arbitrato ed e' in fase di implementazione in tutta Europa. Il medicinale e' gia' autorizzato dal Ministero della salute in classe H per uso esclusivamente ospedaliero. Aspetti procedurali. La procedura di arbitrato svoltasi presso il CPMP si e' conclusa con le seguenti decisioni: 1. L'utilizzo del medicinale nella pratica clinica puo' e deve essere coerente ai contenuti del RCP aggiornato, al fine di massimizzare i benefici attesi; 2. Il CPMP ha considerato accettabile l'autorizzazione all'immissione in commercio dell'alteplase per il trattamento fibrinolitico dell'ictus ischemico entro 3 ore dall'esordio dei sintomi purche' sia effettuato uno studio di conferma nella popolazione europea. Sulla base dell'art. 32, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE (ex art. 13, paragrafo 4, della direttiva 75/319) che fornisce la base giuridica per richiedere le condizioni essenziali per l'uso sicuro ed efficace del farmaco, inclusa la farmacovigilanza, il CPMP ha invitato l'azienda titolare ad assumersi i seguenti impegni, che verranno rivalutati annualmente dal comitato. 1. L'azienda titolare dovra' condurre uno studio di monitoraggio post-marketing: «SITS-MOST safety monitoring study». 2. L'azienda titolare prowedera' a fornire dettagliate relazioni per la valutazione da parte del CPMP relative ai risultati in itinere dello studio, informazioni dei pazienti inclusi e follow-up semestrali, fornendo inoltre gli aggiornamenti periodici di sicurezza (PSURs) a sei, dodici, diciotto, ventiquattro mesi, tre, quattro anni per la domanda di rinnovo. Gli PSUR dovranno inoltre contenere le informazioni di sicurezza provenienti da studi di fase III in corso. Eventuali azioni regolatorie che potranno essere adottate in relazione all'autorizzazione concessa si baseranno sul riesame periodico del profilo rischio/beneficio di Actilyse da parte del CPMP in base al rispetto delle condizioni poste. Monitoraggio Post- marketing studio SITS-MOST. Lo studio di monitoraggio post-marketing ha lo scopo di chiarire il rapporto beneficio/rischio nella popolazione europea, valutando attentamente gli aspetti di sicurezza in particolare riguardo l'incidenza di emorragie intracraniche sintomatiche (SICH) e di proporre un modello di risk-management predittivo per l'individuazione di quali pazienti siano a maggior rischio di effetti negativi. Un uso ottimale dell'alteplase in pazienti selezionati deve rispettare le seguenti condizioni: trattamento entro 3 ore dalla comparsa dei sintomi; 0,9 mg/kg di peso corporeo (dose massima 90 mg) come dose ottimale; pazienti altamente selezionati, con rigorosa osservazione delle controindicazioni riportate nel RCP; prescrizione ed uso riservato a medici esperti nella gestione del paziente con ictus acuto, all'interno di una appropriata equipe ed in un centro clinico-sanitario dedicato, dotato di tutte le strumentazioni necessarie. In particolare la TAC cerebrale deve essere disponibile 24 ore su 24 e deve essere sempre valutata da medici esperti. Lo studio SITS-MOST e' uno studio osservazionale, con gruppo comparativo storico, rappresentato dai pazienti trattati con t-PA entro 3 ore negli studi randomizzati-controllati. Lo studio SITS-MOST e' specialmente dedicato alla valutazione della sicurezza ed il principale obiettivo e' rappresentato dalla valutazione dell'incidenza di SICH entro 36 ore e del tasso di mortalita' a 3 mesi. Il grado di indipendenza del paziente e' un end-point secondario. Lo studio non deve durare meno di 3 anni. Le informazioni relative alla farmacovigilanza devono essere attentamente raccolte; le reazioni avverse, soprattutto gravi SICH e decessi, devono essere relazionate ogni sei mesi ed aggiornate negli PSUR. Caratteristiche dei centri per la partecipaziione allo studio. Al fine prioritario di salvaguardare la sicurezza del paziente e di assicurare l'utilizzo ottimale del farmaco, il protocollo SITS-MOST prevede che per essere abilitati all'utilizzo della terapia trombolitica neIl'ictus ischemico acuto i centri clinici debbano possedere i requisiti di seguito elencati: (vedi anche Linee guida SPREAD: www.spread.it) il centro deve avere una solida esperienza nel trattamento dell'ictus acuto ed un accesso diretto alle unita' di emergenza dell'ospedale in cui e' inserito (il medico in servizio presso l'unita' di emergenza deve avere l'autorita' di iniziare la trombolisi, o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato di questa autorita'; i servizi diagnostici come la TAC cerebrale ed il laboratorio analisi e, ove necessarie, le consulenze cardiologica, rianimatoria, neurochirurgica, debbono essere prontamente disponibili 24 ore su 24); il centro deve avere una struttura dedicata ad hoc, ovvero un reparto specializzato nella gestione dell'ictus acuto sotto la responsabilita' di un neurologo o, in alternativa, di un medico, esperti nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto, ed in grado di riconoscere e gestire le possibili complicanze del trattamento con alteplase, a capo di un team multidisciplinare comprendente una equipe infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista, ed un logopedista; durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza, il paziente deve essere ricoverato in reparto di terapia intensiva o semi-intensiva, che garantisca un'assistenza costante e qualificata nel monitorare il livello di coscienza e lo stato neurologico generale, e che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio della pressione arteriosa, del ritmo cardiaco, dell'ECG, della saturazione di ossigeno e della temperatura corporea; i medici, compresi i neuroradiologi ed i radiologi (responsabili della valutazione della TAC), che partecipano allo studio SITS-MOST devono aver esperienza di terapia trombolitica, ovvero debbono aver partecipato a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nell'ictus e a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOST. Le regioni e le province autonome individueranno tramite comunicazione ufficiale i centri idonei sul loro territorio autorizzate all'utilizzo del medicinale per il trattamento dell'ictus cerebri secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), assicurando che tali centri rispondano strettamente alle caratteristiche richieste dal presente decreto. Le regioni e le province autonome altresi' sono invitate alla verifica periodica della persistenza in tali strutture delle caratteristiche richieste. Le regioni e le province autonome daranno comunicazione tempestiva al Ministero della salute dell'elenco delle strutture ove i centri clinici sono individuati, ad eventuali modifiche di tale elenco. Se non sono presenti strutture dotate di tali caratteristiche la regione o la provincia autonoma puo' predisporre un piano di implementazione delle strutture, ma in nessun caso potra' autorizzare un centro clinico che non risponda a tutti i requisiti richiesti. Trattandosi di uno studio osservazionale europeo, la partecipazione allo studio, dopo il vaglio delle autorita' sanitarie regionali, va inoltrata a cura del comitato etico locale alla struttura di coordinamento centrale localizzata a Stoccolma presso il Karolinska Institut (www.acutestroke.org), dalla quale la richiesta stessa verra' inoltrata ad una struttura di coordinamento nazionale per la definitiva approvazione del centro. Data la particolarita' della terapia e l'importanza della corretta conduzione dello studio, in termini di assistenza sanitaria, di procedure diagnostiche specifiche e di implementazione delle terapie riabilitative e di emergenza, si ritiene necessario al fine di garantire la migliore assistenza sanitaria ai pazienti coinvolti, di richiedere da parte dei comitati etici locali un'attivita' di auditing presso le unita' specializzate partecipanti; compito dei comitati etici locali sara' quello di verificare la costante fattibilita' dello studio presso la struttura di competenza, la presenza delle caratteristiche richieste per le unita' specialistiche. ----> Vedere allegato di pag. 14 <---- Bibliografia. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee for Proprietary Medicinal. Products (CPMP). Summary information on a referral opinion following an arbitration pursuant to article 29 of directive 2001/83 EC, for actilyse. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/334602en.pdf Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000213. AA Vari. SPREAD 2003. Ictus cerebrale: linee guida italiane di prevenzione e trattamento. Terapia acuta dell'ictus ischemico. Capitolo 10. www.spread.it