Gazzetta n. 191 del 19 agosto 2003 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 22 luglio 2003 Linea guida per l'elaborazione dei riassunti delle caratteristiche del prodotto e dei fogli illustrativi delle specialita' medicinali indicate per la terapia ormonale sostitutiva. IL DIRIGENTE GENERALE della valutazione dei medicinali e farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 28 marzo 2003, n. 129, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della salute; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il riordinamento del Ministero della sanita'; Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Vista la linea guida per il riassunto delle caratteristiche del prodotto delle specialita' medicinali per la terapia ormonale sostitutiva del Mutual Recognition Facilitation Group del CPMP, revisione 1° dicembre 2002, «Core SPC for Hormone Replace Therapy»; Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza della Commissione unica del farmaco reso nella riunione del 5 maggio 2003 relativo ad una «linea guida» del riassunto delle caratteristiche del prodotto a cui attenersi per le specialita' medicinali riguardanti la terapia ormonale sostitutiva; Acquisito il parere favorevole della Commissione unica del farmaco reso nella seduta del 7 maggio 2003; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' medicinali per la terapia ormonale sostitutiva del Mutual Recognition Facilitation Group del CPMP, revisione 1° dicembre 2002, «Core SPC for Hormone Replace Therapy»; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, per la terapia ormonale sostitutiva, di integrare gli stampati, in conformita' a quanto stabilito dalla linea guida allegata che costituisce parte del presente decreto, mantenendo unicamente le indicazioni terapeutiche gia' autorizzate per ciascun prodotto. 2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto di produzione successiva all'entrata in vigore del presente decreto. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali per la terapia ormonale sostitutiva, autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 22 luglio 2003 Il dirigente generale: Martini   Allegato 1 LINEA GUIDA EMEA PER LA REDAZIONE DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO (RCP) DELLE SPECIALITA' MEDICINALI A BASE DI ESTROGENI ED ESTROPROGESTNICI ED INDICATE NELLA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (TOS) POSTMENOPAUSALE La presente linea guida e' finalizzata alla redazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto delle specialita' indicate per la TOS nelle donne in postmenopausa. Il contenuto di questo documento e' frutto dell'attivita' del Mutual Recognition Facilitation Group (MRFG) e del Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) del CPMP, relativamente ai nuovi dati relativi alla TOS emersi negli ultimi mesi. Per quanto non espressamente menzionato si fa riferimento a «Notice to Applicants, a guideline on the SPC» (The Rules governing Medicina! Products in the European Community, Volume 24 e 2B, The notice to Applicants). 4.1. Indicazioni terapeutiche. Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa. Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale in donne con un aumentato rischio di fratture osteoporotiche. Si dovra' indicare esplicitamente (es. «l'esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di eta' e' limitata») se la popolazione interessata e' piu' ampia di quella studiata nei trials registrativi di efficacia fondamentali (1). Nel caso di specialita' medicinali contenenti solo estrogeno deve essere specificato se la specialita' sia indicata solo in donne isterectomizzate. Indicazioni aggiuntive potranno essere accettabili se basate su dati sufficienti. 4.2. Posologia e modalita' di somministrazione. Il metodo di somministrazione deve essere brevemente descritto. Specialita' medicinali contenenti estrogeno + progestinico. La terminologia per il dosaggio della TOS dovrebbe essere come segue: «Ciclica»: l'estrogeno e' somministrato ciclicamente, con un periodo di trattamento di 21 giorni seguiti da una sospensione di 7 giorni. Il progestinico e' solitamente aggiunto per 12-14 giorni del ciclo; «Sequenziale»: l'estrogeno e' somministrato continuativamente senza interruzioni, mentre il progestinico e' solitamente aggiunto per 12-14 giorni (o piu) durante ogni ciclo di 28 giorni in maniera sequenziale; «Combinata»: l'estrogeno ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione. Devono essere fornite indicazioni sulle modalita' della prima assunzione da parte di soggetti non precedentemente trattati ed in caso di passaggio da altra TOS precedente (ciclica, sequenziale, combinata). In caso siano disponibili piu' combinazioni di dosaggi estroprogestinici per la stessa specialita' medicinale devono essere fornite indicazioni sulla combinazione iniziale piu' adatta e criteri per la selezione di un'altra combinazione. Tali indicazioni devono emergere sulla base degli studi clinici effettuati. Questa sezione deve contenere le seguenti frasi: per il trattamento dei sintomi della postmenopausa deve essere impiegata la dose minima efficace; la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell'alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio (2, 3, 4). Specialita' medicinali contenenti solo Estrogeno. Nel caso di specialita' medicinali contenenti solo Estrogeno deve essere specificato se la specialita' sia indicata solo in donne isterectomizzate. Nel caso di somministrazione in donne non isterectomizzate dovranno essere indicate nella sezione 4.2 le modalita' per l'aggiunta di un eventuale progestinico, nonche' alcuni esempi di farmaci e dosi consigliati sulla base degli studi effettuati. Per dosi orali di estradiolo > 2 mg, per estrogeni equini coniugati > 1,25 mg e per cerotti > 50 g/die, la sicurezza endometriale dell'aggiunta di gestageni non e' stata studiata. Questo dato deve essere menzionato esplicitamente nell'RCP di tali prodotti. A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di un progestinico non e' raccomandata in donne senza utero. Devono essere fornite anche indicazioni su cosa attendersi e come comportarsi in caso di dimenticanza di una o piu' dosi, e deve essere inserita la seguente frase: la mancata assunzione di una o piu' dosi puo' aumentare la probabilita' di che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting. 4.3. Controindicazioni. Carcinoma mamniario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso [es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare (2)]; malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente [es. angina pectoris, infarto miocardico (3)]; epatopatia acuta o storia di epatopatia finche' gli esami di funzionalita' epatica non siano tornati nella norma; ipersensibilita' nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti; porfiria (4). 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso. La TOS e' stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari. La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica. I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l'uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative. Esame medico e controlli successivi. (5) Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l'esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessita' cliniche del singolo caso. Un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente. Condizioni che richiedono un particolare controllo. Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con nome della specialita' medicinale: leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredita' di primo grado per carcinoma maminario); ipertensione; epatopatie (es. adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea grave; lupus eritematoso sistemico; anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma bronchiale; otosclerosi. Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; insorgenza di cefalea di tipo emicranico; gravidanza. Iperplasia endometriale. Il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale e' aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Per ridurre, non eliminare, questo rischio e' pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Avvertenza addizionale per le specialita' contenenti solo estrogeno: Una stimolazione estrogenica non bilanciata puo' portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L'aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni e' pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Tumore al seno (5). Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere 4.8). Il rischio aumenta con la durata dell'assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli. Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i cui tumori mamniari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L'aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio. Tromboembolismo venoso (2). La TOS e' associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioe' trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest'ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di eta' compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di eta' compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di eta' 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di eta' 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi e' piu' probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l'obesita' grave (BMI "30) ed il lupus eritematoso sistemico. Non c'e' consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS puo' aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finche' non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne gia' in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS. Il rischio di tromboembolismo venoso puo' essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell'intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Patologia cardiaca coronarica (3). Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilita' cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l'eventuale beneficio su morbilita' e mortalita' cardiovascolare. E' pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti. Ictus (6). Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di eta' compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di eta' compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionai sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti. Carcinoma ovarico (7). In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non e' certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli. Altre condizioni. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiche' i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiche' in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 e' ridotta, a riflettere l'aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina). 4.5. Interazioni. Fare riferimento a «Notice to Applicants, a guideline on the SPC». Il seguente paragrafo e' un modello che puo' essere modificato se gli studi di interazione degli steroidi inclusi nel prodotto mostrassero delle differenze. La grandezza dell'effetto osservato per uno specifico prodotto/tipo di prodotto dovrebbero essere inserite. Per i prodotti di combinazione dovrebbero essere inserite specifiche informazioni sul progestinico. Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) puo' essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprieta' inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l'Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e (progestinici). Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici puo' determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini. Solo per i preparati transdermici: i preparati transdermici, evitando l'effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali. 4.6. Gravidanza e allattamento. 1. Prodotti contenenti solo estrogeni (2 opzioni). 1.1 Indicati in donne isterectomizzate. Non applicabile, perche' (nome della specialita' medicinale) e' indicato solo in donne sottoposte a isterectomia 1.2 Indicati in donne non isterectomizzate. (nome della specialita' medicinale) non e' indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome della specialita' medicinale), il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l'esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici. 2. Prodotti a base di estroprogestinici (4 opzioni). 2.1. Progestinici conosciuti (disponibilita' di dati clinici riguardanti gravidanze esposte) che non determinano effetti particolari. (nome della specialita' medicinale) non e' indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome della specialita' medicinale), il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Dati clinici su un numero limitato/ampio di gravidanze esposte non indicano effetti avversi di (nome del progestinico) sul feto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indica che l'esposizione accidentale del feto a estrogeni + progestinici non determina effetti teratogeni o fetotossici. 2.2. Progestinici conosciuti (disponibilita' di dati clinici riguardanti gravidanze esposte) che determinano effetti particolari. (nome della specialita' medicinale) non e' indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome della specialita' medicinale), il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Dati su un numero limitato/ampio di gravidanze esposte indicano effetti avversi di (nome del progestinico) sul feto (specificare). I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indica che l'esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni e progestinici non determina effetti teratogeni o fetotossici. 2.3. Nuovi progestinici/progestinici senza dati clinici e senza effetti preclinici rilevanti. (nome della specialita' medicinale) non e' indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome della specialita' medicinale), il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Riguardo a (nome del progestinico) non esistono dati clinici su gravidanze esposte. Studi nell'animale non hanno evidenziato tossicita' riproduttiva. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili sull'esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni con altri progestinici non indica effetti teratogeni o fetotossici. 2.4. Nuovi progestinici/progestinici senza dati clinici e con effetti preclinici potenzialmente rilevanti. (nome della specialita' medicinale) non e' indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con il (nome della specialita' medicinale), il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Riguardo a (nome del progestinico) non esistono dati clinici su gravidanze esposte. Studi nell'animale hanno evidenziato tossicita' riproduttiva (vedere 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana e' sconosciuto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indica che l'esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni con altri progestinici non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento. (nome della specialita' medicinale) non e' indicato durante l'allattamento. 4.7. Effetti sulla capacita' di guidare e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati. Questa sezione deve seguire il CPMP Note for Guidance on the SPC. La sezione deve contenere un paragrafo introduttivo con la stima della % complessiva dei soggetti trattati nei quali ci si attende almeno una reazione avversa ed un riferimento a tutte le reazioni avverse che compaiono in almeno il 10% dei soggetti trattati negli studi clinici. Dopo l'introduzione si deve inserire una tabella con tutte le reazioni avverse riportate nel corso delle sperimentazioni cliniche. La tabella avra' il formato indicato di seguito. ==================================================================== Disturbo | | | per | Comuni | Non comuni | Rari apparato | >1/100 e <1/10 | >1/1000 e < 1/100| >1/10.000 e < 1/1.000 ---------|----------------|------------------|---------------------- | | Carcinoma | | | mammario* | * Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d'uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici - 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni '90, riportati in una rianalisi, e studi piu' recenti - l'incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS e' 45 casi ogni 1.000 donne tra 50 e 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra l e 3 (migliore stima = 2) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario e' largamente simile per coloro che iniziano TOS indipendentemente dall'eta' al momento dell'inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni)5. La tabella deve essere seguita dalle reazioni avverse molto rare (di solito legate alla classe farmacologica) comuni a tutti i farmaci indicati nella TOS. Saranno anche aggiunte parti di testo specifiche, generate dal PhVWP e da altri gruppi. Un esempio di questa sezione e' il seguente: Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso di estroprogestinici: neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale; tromboembolismo venoso - es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - e' piu' frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso; infarto miocardico ed ictus; colecistopatie; disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare. 4.9. Sovradosaggio. 5. Proprieta' farmacologiche. 5.1. Proprieta' farmacodinamiche. Estradiolo/estradiolo valerato. Il principio attivo e' chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l'ovariectomia. Oppure: Estrogeni equini coniugati. I principi attivi sono principalmente esteri solfati di estrone, equilino solfato, e 17 alpha/beta estradiolo (8). Rimpiazzano la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed alleviano i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l'ovariectomia. Progestinico. Poiche' gli estrogeni promuovono la crescita dell'endometrio, i loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto l'aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate. Ogni altra informazione in questa sezione deve essere limitata alle indicazioni approvate ed ai potenziali eventi avversi (vedere il successivo commento sui lipidi). Informazioni fornite dagli studi clinici. Alleviamento dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di sanguinamento. Per le specialita' cicliche o sequenziali: sollievo dei sintomi menopausali e' stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento. Un regolare sanguinamento da sospensione si e' verificato in (frequenza) % delle donne con una durata media di (durata) giorni. Il sanguinamento da sospensione iniziava solitamente (durata) giorni prima/dopo l'ultima somministrazione della fase progestinica. Sanguinamento da rottura e/o spotting sono apparsi nel (frequenza) % delle donne durante i primi tre mesi di terapia ed in (frequenza) % durante i mesi 10-12 di terapia. Si verificava amenorrea nel (frequenza) % dei cicli durante il primo anno di trattamento. Per le specialita' continue combinate: si verificava amenorrea nel (frequenza) % delle donne durante i mesi 10-12 di trattamento. Sanguinamento da rottura e/o spotting sono apparsi nel (frequenza) % delle donne durante i primi tre mesi di trattamento ed in (frequenza) % durante i mesi 10-12 di trattamento. Prevenzione dell'osteoporosi. La deficienza estrogenica nella menopausa e' associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell'osteoporosi dovrebbe iniziare al piu' presto dopo l'insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche. L'effetto degli estrogeni sulla densita' minerale ossea e' dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo (durata) anni di trattamento con (nome della specialita' medicinale) l'aumento della densita' minerale ossea (BMD) nella spina lombare era di x ± x % (media ± DS). La percentuale di donne che mantenevano o aumentavano i livelli di BMD nella zona lombare durante il trattamento era (frequenza) %. (nome della specialita' medicinale) ha avuto anche un effetto sul BMD dell'anca. L'aumento dopo (durata) anni era di x ± x % (media ± DS) al collo femorale e x ± x % (media ± DS) a livello dell'anca totale. La percentuale di donne che mantenevano o aumentavano i livelli di BMD nella zona dell'anca durante il trattamento era (frequenza) %. Informazioni su markers biochimici. Le informazioni su markers biochimici di formazione e riassorbimento osseo non devono essere incluse. La BMD e' considerata un miglior endpoint surrogato dei markers biochimici. Informazioni sui lipidi sierici (tutte le specialita' medicinali). Variazioni nell'assetto lipidico non devono essere incluse poiche' questa informazione non e' correlata a nessuna delle indicazioni per la TOS. Considerando che non e' stato dimostrato alcun beneficio della TOS nella prevenzione primaria e secondaria della arteriopatia coronarica, non e' conosciuta la rilevanza clinica delle variazioni dei lipidi sierici e la sua importanza ai fini della sicurezza del prodotto e' pertanto dubbia. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche. Vedere la «Note for Guidance on the SPC». Per tutti le specialita' medicinali questa sezione deve contenere i dati relativi a Cmax, Cmedio e Cmin (valle) di estrogeno e progestinico. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Questa sezione deve essere conforme alla linea guida del CPMP sul contenuto dell'RCP. Devono qui essere menzionati solo i dati rilevanti per il medico prescrittore. Quando i dati preclinici indicano effetti embriotossici o altro, tali osservazioni devono essere discusse in questa sezione con un riferimento alla sezione 4.6. (1) Revised Note for Guidance on the Summary of product characterstics, adottata dal CPMP nel dicembre 1999. (2) Testo approvato dal PhVWP nel settembre 2001/settembre 2002 sulla base dei dati dello studio WHI (JAMA 2002;288:321-33). (3) Heart and Estrogen/progestagen Replacement Study (HERS I e II). JAMA 1998;280:605-13 e JAMA 2002;288:49-57; Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principai Results from the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;288:321-33; Post Hoc analysis of the Nurses Health Study. Grodstein F et al. Circulation 1999; 10:I-1I-1052; Herrington DM et al. NEJM 2000;343:522-29; Grodstein F et al. Ann lntern Med 2001;135:1-8. (4) Wetterberg et al Ukartidningen 1995;92:2 197-; Byrne et al Postgrad Med 1976; 52:535-38; Haberman et al CMA Journal 1975; 13:653-55. (5) Testo approvato dal PhVWP nel luglio 2001/settembre 2002 sulla base di nuovi dati dello studio WHI (JAMA 2002;288:321-33. (6) Beral V et al. Lancet 2002;360:942-44 (incidenza cumulativa stimata di casi addizionali calcolata dai dati dello studio WHI). (7) Lacey JV Jr et al. JAMA 2002;288:334-41. Riman T et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:497-504. (8) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. McMillan, 9th ed., 2002.