Gazzetta n. 20 del 26 gennaio 2005 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINAZIONE 13 gennaio 2005 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti ketotifene (ATC R06AX). IL DIRIGENTE dell'ufficio di farmacovigilanza Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20 settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell'art. 48 sopra citato; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165; Visto il decreto legislativo 15 luglio 2002, n. 145; Visto il decreto del Ministro della salute 6 aprile 2004 di trasferimento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco, registrato in data 26 agosto 2004 al n. 1464 del registro visti semplici dell'Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute; Visto il decreto legislativo n. 178/1991 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540 e successive modificazioni ed integrazioni; Acquisito il parere favorevole della commissione tecnico scientifica reso nella seduta del 14 settembre 2004, con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti ketotifene; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' medicinali contenenti ketotifene; Adotta la seguente determinazione: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo KETOTIFENE (ATC R06AX) di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte della presente determinazione. 2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione della presente determinazione nella Gazzetta Ufficiale. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo Ketotifene autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. La presente determinazione entra in vigore il giorno successivo alla data della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 13 gennaio 2005 Il dirigente: Rossi   Allegato 1 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 1 Denominazione della specialita'. 2. Composizione qualitativa e quantitativa. 3. Forma farmaceutica. 4. Informazioni cliniche. 4.1. Indicazioni terapeutiche. Trattamento sintomatico della rinite allergica. 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Compresse: adulti: 2 mg una volta al di' preferibilmente la sera; se necessario 2 mg due volte al di' (mattino e sera, intervallo 12 ore); bambini sopra i tre anni 2 mg una volta al giorno, preferibilmente la sera. Sciroppo (1 ml= 0.2 mg): adulti e bambini (sopra i 3 anni) 5 ml (1mg) due volte al di' (mattino e sera); bambini (6 mesi-3 anni) 0,25 ml/kg (0,05 mg/kg) due volte al di' (mattino e sera). Gocce orali 2mg/ml: adulti e bambini (sopra i 3 anni) 1 mg due volte al di' (mattino e sera); bambini (6 mesi-3 anni) 0,05 mg/kg due volte al di' (mattino e sera). 4.3. Controindicazioni: ipersensibilita' al ketotifene e ad uno degli eccipienti; pazienti in trattamento con antidiabetici orali; epilessia; allattamento. 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso. Il ketotifene non e' efficace per la prevenzione o il trattamento degli attacchi acuti d'asma. Il ketotifene puo' abbassare la soglia convulsiva, pertanto va somministrato con cautela in pazienti con anamnesi positiva per l'epilessia. Monitorare segni di grave sonnolenza. La comparsa di sonnolenza, presente soprattutto nei primi giorni di terapia, puo' compromettere alcune abilita' pratiche, ad esempio la guida o il lavoro con macchinari (vedere anche 4.7). Si sconsiglia l'uso di bevande alcooliche e di farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale (ad esempio sedativi-ipnotici, altri antistaminici). La sospensione del trattamento dovrebbe essere fatta progressivamente in un periodo di 2-4 settimane. Tenere fuori della portata dei bambini. 4.5. Interazioni con altri medicinali. «NOME COMMERCIALE» puo' potenziare gli effetti dei sedativi, degli ipnotici, degli antistaminici, dell'alcool e degli anticoagulanti. In pazienti che assumono «NOME COMMERCIALE» in concomitanza con farmaci antidiabetici orali si puo' verificare trombocitopenia. L'assunzione simultanea di questi farmaci dovrebbe essere pertanto evitata. Il ketotifene aumenta l'effetto dei broncodilatatori, pertanto occorre ridurre la frequenza d'uso di questi ultimi qualora vengano somministrati contemporaneamente al «NOME COMMERCIALE». 4.6. Gravidanza e allattamento. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni a carico del Ketotifene pur dimostrando la capacita' di attraversare la placenta; in mancanza di dati sull'uomo l'uso di «NOME COMMERCIALE» in gravidanza deve essere fatto solo in caso di effettiva necessita' e sotto stretto controllo medico. Significative quantita' di diversi antistaminici, tra i quali il Ketotifene, si ritrovano nel latte materno, non essendoci sufficienti dati di sicurezza per l'uso durante l'allattamento «NOME COMMERCIALE» non deve essere assunto da donne che allattano. 4.8. Effetti indesiderati. Sonnolenza e sedazione (frequenti all'inizio del trattamento tendono a scomparire durante la terapia), nausea, vomito, gastralgia, dispepsia, stipsi, astenia, secchezza della bocca, cefalea, vertigini. Occasionalmente si possono verificare sintomi di stimolazione del SNC quali eccitazione, irritabilita', insonnia e nervosismo, soprattutto nei bambini. Sono stati anche riportati casi di dermatite da contatto, eruzioni cutanee, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea, aumento di peso, sincope e sindrome d'astinenza. Molto raramente il ketotifene puo' provocare convulsioni, innalzamento negli enzimi epatici ed epatiti. Sono stati segnalati isolati casi di aritmia in corso di trattamento con ketotifene. 4.9. Sovradosaggio. I sintomi principali di un sovradosaggio acuto comprendono: sonnolenza, fino a grave sedazione; confusione e disorientamento; bradicardia o tachicardia, ipotensione; ipereccitabilita' o convulsioni, soprattutto nei bambini; dispnea o depressione respiratoria; coma reversibile. Trattamento: l'emesi non e' raccomandata per il rischio di convulsioni; considerare la possibilita' della lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo. Se necessario, effettuare un trattamento sintomatico e il monitoraggio del sistema cardiocircolatorio. Se sono presenti eccitazione o convulsioni somministrare benzodiazepine (diazepam o lorazepam), se le convulsioni persistono o si ripresentano somministrare fenobarbitale. 5. Proprieta' farmacologiche. 5.1. Proprieta' farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antiallergici, antiistaminici - Codice ATC: R06AX17. «NOME COMMERCIALE» e' un antistaminico che inibisce in modo non competitivo i recettori istaminici H1. «NOME COMMERCIALE» ha anche un'attivita' stabilizzante i mastociti e di inibizione del rilascio di mediatori chimici dai mastociti coinvolti nelle reazioni di ipersensibilita'. Diminuisce l'attivazione degli eosinofili ed il loro flusso nella sede d'infiammazione. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche. Dopo somministrazione orale l'assorbimento del ketotifene e' praticamente completo. Tuttavia la sua biodisponibilita' e' di circa il 50% a causa dell'effetto di primo passaggio epatico. La biodisponibilita' del farmaco non e' influenzata dalla presenza di cibo. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) del ketotifene si raggiunge nell'adulto dopo 2-4 ore se somministrato in capsule, in un tempo minore (intorno alle 2 ore) se somministrato come sciroppo. Nel bambino il picco di massima concentrazione si raggiunge in 1-2 ore. Somministrato in compresse a rilascio prolungato il picco di massima concentrazione si raggiunge dopo 3-6 ore. L'insorgenza dell'effetto terapeutico di profilassi varia da 4 a 12 settimane. Il legame con le proteine plasmatiche e' del 75%. L'eliminazione del ketotifene e' bifasica con un emivita breve di 3-5 ore ed una prolungata di circa 21 ore. Il ketotifene e' metabolizzato dal fegato con processi di glucuroconiugazione (principale metabolita inattivo e' il ketotifene-N-glucuronide) e demetilazione (metabolita attivo nor-ketotifene). Il 60-70% della dose e' eliminata attraverso il rene, prevalentemente sotto forma di metaboliti inattivi, entro le 48 ore. Dal 30 al 40% della dose e' eliminata con le feci. La clearance totale e' di 3.61 L/hr/kg. Nei bambini il meccanismo del metabolismo e' identico a quello degli adulti, presentano tuttavia una clearance superiore e quindi la posologia del ketotifene consigliata per i bambini di eta' superiore ai tre anni e' la stessa di quella proposta per gli adulti. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Tossicita' acuta. Negli studi di tossicita' acuta del ketotifene nel topo, ratto e coniglio la DL50 per somministrazione orale e' risultata > 300 mg/kg e compresa tra 5 e 20 mg/kg dopo somministrazione e.v. Gli eventi avversi indotti in seguito a sovradosaggio sono stati dispnea ed eccitazione motoria seguite da spasmi e sonnolenza. I sintomi tossici si manifestano rapidamente e scompaiono entro qualche ora; non ci sono evidenze di effetti cumulativi o ritardati. Mutagenesi. Il ketotifene e/o i suoi metaboliti sono risultati privi di potenziale genotossico in vitro, come dimostrato nei test di mutazione genetica e nella Salmonella typhimurium, nel test dell'aberrazione cromosomica nelle cellule di hamster cinese V79, o nel test di riparazione del DNA nelle colture di epatociti di ratto. Nessuna attivita' clastogenica e' stata osservata in vivo (analisi citogenica delle cellule di midollo osseo nell'hamster cinese, test del micronucleo nel topo). Allo stesso modo nessun effetto mutageno e' stato evidenziato nelle cellule germinali di topo maschio nel test del dominante letale. Cancerogenesi. Nei ratti trattati in modo continuativo con la dieta per 24 mesi, la massima dose tollerata di 71 mg/kg/die di ketotifene non ha dimostrato alcun potenziale carcinogenico. Nessuna evidenza di effetti tumorigeni si e' verificata nel topo trattato fino a 88 mg/kg per 74 settimane. Tossicita' riproduttiva. Nessun potenziale embriotossico dovuto a ketotifene si e' manifestato nel ratto o nel coniglio. Nel ratto maschio trattato per 10 settimane (durata maggiore di un ciclo spermatogenico completo) prima dell'accoppiamento, la dose tollerata di 10 mg/kg/die non ha influenzato la fertilita'. Nel ratto femmina la fertilita', lo sviluppo prenatale, la gravidanza, l'allattamento della nidiata non sono stati influenzati dal trattamento con ketotifene a dosi orali fino a 50 mg/kg/die, sebbene una tossicita' non specifica per le femmine gravide sia stata osservata a dosi > 10 mg/kg. Solo a queste dosi si sono riscontrate diminuzioni nella sopravvivenza di nati e nell'incremento del peso corporeo durante i primi giorni dello sviluppo post-natale alla dose piu' alta di 50 mg/kg/die. Nessuna reazione avversa imputabile al trattamento e' stata osservata nella fase perinatale. 6. Informazioni farmaceutiche. 6.1. Lista degli eccipienti. 6.2. Incompatibilita'. 6.3. Validita'. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitori e prezzo. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. 8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio. 9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione. 10. Data di (parziale) revisione del testo.