Gazzetta n. 11 del 14 gennaio 2012 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 15 novembre 2011 Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali. IL MINISTRO DELLA SALUTE Visto il decreto ministeriale 15 luglio 1997 recante «Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali», pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del 18 agosto 1997; Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n.211, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n.184 del 9 agosto 2003, recante «Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione delle norme delle buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico»; Visto, in particolare, l'art. 20, comma 3, del richiamato decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, che prevede che con decreto del Ministro della salute sono stabiliti i requisiti minimi di cui devono essere in possesso organizzazioni private alle quali il promotore della sperimentazione puo' affidare una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione clinica, come previsto dalle norme di buona pratica clinica, ferme restando le responsabilita' del promotore della sperimentazione connesse con la medesima, e considerato che tali organizzazioni si identificano con le Organizzazioni di Ricerca a Contratto (CRO) di cui al paragrafo 1.20 dell'allegato 1 al richiamato decreto ministeriale 15 luglio 1997; Visto il decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 261 del 9 novembre 2007, recante «Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonche' requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali»; Visto, in particolare, l'art. 6, comma 3, del richiamato decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, che disciplina la possibilita' di delega delle proprie funzioni da parte del promotore a societa', istituzioni od organizzazioni, nonche' persone fisiche, in possesso dei richiamati requisiti minimi; Visto il decreto del Ministro della salute 31 marzo 2008, recante «Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali»; Vista la determinazione del direttore generale dell'AIFA del 23 dicembre 2008 «Autocertificazione dei requisiti minimi delle organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali ai sensi dell'art. 7, commi 5 e 6, e dell'art. 8 del decreto ministeriale 31 marzo 2008»; Visto il decreto del Presidente della Repubblica del 18 novembre 2010, con il quale su conforme parere del Consiglio di Stato n. 3922/2009 e' stato accolto il ricorso straordinario al Presidente della Repubblica per l'annullamento, previa sospensiva, del medesimo decreto 31 marzo 2008; Ritenuto necessario dettare una nuova disciplina che, sostituendo integralmente quella gia' dettata con il decreto del Ministro della salute 31 marzo 2008, espliciti e dettagli ulteriori figure professionali e attivita' non previste dal precedente decreto; Decreta: Art. 1 Ambito di applicazione 1. Il presente decreto stabilisce i requisiti minimi di cui devono essere in possesso le organizzazioni private di cui all'art. 20, comma 3, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, o qualsiasi altro organismo cui il promotore della sperimentazione ha affidato una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione clinica e definite al successivo art. 2 organizzazioni di ricerca a contratto (CRO).   Art. 2 Definizioni 1. Ai fini del presente decreto si applicano le seguenti definizioni: a) Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO): una societa', un'istituzione, o un'organizzazione privata o qualsiasi altro organismo con cui il promotore della sperimentazione ha stipulato un contratto o ha stipulato altra forma di accordo, per affidare alla stessa una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione clinica (stesura del protocollo, selezione dei centri e degli sperimentatori, selezione e utilizzazione del monitor, elaborazione dei report, analisi statistica, preparazione della documentazione da sottoporre all'autorita' regolatoria ecc.), come previsto dalle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP), ferme restando le responsabilita' del promotore della sperimentazione medesima connesse con la sperimentazione stessa; b) Norme di Buona Pratica Clinica (GCP): le norme di cui all'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997 e di cui al decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, richiamati in premessa; c) Promotore della sperimentazione (sponsor): una societa', istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilita' di avviare, gestire ed eventualmente finanziare una sperimentazione clinica. E' altresi' considerata promotore della sperimentazione una persona fisica o giuridica che, oltre ad assumersi la responsabilita' sopraindicata, svolge il ruolo di sperimentatore presso le strutture di cui all'art. 1, comma 2, lettera a) del decreto del Ministro della salute 17 dicembre 2004, limitatamente ai casi in cui si tratti di sperimentazioni a fini non industriali nell'ambito dei compiti istituzionali; d) Monitor: la persona che valuta l'andamento dello studio presso i centri clinici, per garantire che la ricerca venga effettuata in osservanza del protocollo, delle Procedure Operative Standard (SOP), delle disposizioni normative applicabili, delle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) ed e' responsabile delle attivita' di monitoraggio della sperimentazione come previsto dall'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997; e) Assicurazione di qualita' (QA): il complesso delle azioni pianificate e sistematiche che vengono predisposte per garantire: 1) che gli studi affidati alla CRO siano condotti e che i dati siano prodotti, documentati (registrati) e comunicati nel rispetto delle GCP e delle disposizioni normative applicabili; 2) che tutte le attivita' della CRO soddisfino i requisiti di qualita'. f) Verifica o auditing: il controllo sistematico ed indipendente delle attivita' e dei documenti pertinenti allo studio per determinare se siano state espletate le attivita' relative allo studio/centro sperimentale, e se i dati siano stati registrati, analizzati e accuratamente trasmessi in conformita' al protocollo, alle Procedure Operative Standard della CRO e del promotore, alla Buona Pratica Clinica (GCP) e alle disposizioni normative applicabili; g) Responsabile della verifica o Auditor: la persona che assume la responsabilita' e il relativo coordinamento delle attivita' della CRO connesse con la verifica o auditing; h) Direttore medico o scientifico: la persona che assume la responsabilita' tecnico-scientifica e il relativo coordinamento delle attivita' della CRO connesse con gli aspetti di carattere medico o scientifico; i) Responsabile statistico: la persona che assume la responsabilita' tecnico scientifica e il relativo coordinamento delle attivita' della CRO connesse con gli aspetti di carattere statistico; l) Monitor esperto: la persona in possesso dei requisiti di cui al successivo art. 4, comma 1 o 2 unitamente ai requisiti previsti al comma 5 del medesimo art. 4; m) Auditor esperto: una persona in possesso dei requisiti di cui al successivo art. 5, comma 1 o 2 unitamente ai requisiti previsti al comma 5 del medesimo art. 5; n) Sperimentazione: sperimentazione clinica dei medicinali cosi' come definita dalla lettera o), comma 1, dell'articolo1 del decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200.   Art. 3 Requisiti minimi generali 1. La CRO per poter operare deve soddisfare almeno i seguenti requisiti generali: a) requisiti di carattere organizzativo e strutturale: 1) esistenza di atto costitutivo della CRO e relativo statuto, coerente con l'obiettivo della CRO stessa; 2) esistenza di un elenco delle attivita' che la CRO si rende disponibile a compiere; 3) presenza di organigramma funzionale e organigramma nominativo nel quale siano definite le figure responsabili delle attivita' della CRO e le persone a tali attivita' attribuite; 4) presenza di direttore medico o direttore scientifico con laurea rispettivamente in medicina o in discipline scientifiche attinenti alle tematiche svolte dalla CRO, con documentata esperienza di almeno due anni in uno o piu' settori medico o scientifici di competenza della CRO; 5) presenza di personale qualitativamente idoneo e quantitativamente sufficiente alle attivita' previste; 6) dotazione di sede operativa adeguatamente strutturata per assicurare il corretto svolgimento delle attivita' di competenza della CRO e l'archiviazione protetta dei documenti riservati. b) Requisiti di qualita': 1) presenza di procedure operative standard per le attivita' che la struttura si rende disponibile a compiere; 2) presenza di un sistema di assicurazione della qualita', impostato e definito secondo norme ISO o equivalenti, nonche' messo in opera e mantenuto, e relativo manuale di qualita'; 3) documentata attivita' di assicurazione della qualita' (QA); 4) presenza di un responsabile QA, in possesso di diploma di laurea, con documentata esperienza di almeno 1 anno di attivita' pratica nel settore e con almeno 15 giorni, effettuati nell'ultimo biennio, di attivita' formativa teorica nel settore della assicurazione della qualita' in generale e specifica per le attivita' della CRO; tale figura non e' necessariamente sovrapponibile all'auditor sulle sperimentazioni di cui al successivo art. 5; 5) predisposizione e documentata attuazione di un programma annuale di formazione rivolta al personale dipendente e consulente; 6) conformita' alle GCP di tutte le attivita' della CRO; 7) sistema di documentazione adeguato per assicurare la tracciabilita' di tutte le attivita' della CRO. c) Requisiti per l'aggiornamento del personale: 1) Il personale che svolge le attivita' di carattere tecnico-scientifico e di assicurazione controllo della qualita' che la CRO si rende disponibile a compiere, nonche' il personale di cui al comma 1, lettera a), punto 4), deve seguire, fatte salve diverse specifiche disposizioni, almeno 30 ore di aggiornamento ogni 12 mesi nelle tematiche relative alle funzioni ad esso attribuite. E' esonerato da tale aggiornamento il personale amministrativo, finanziario, delle risorse umane e dei servizi generali.   Art. 4 Requisiti per l'attivita' di monitoraggio 1. Qualora la CRO svolga attivita' di monitoraggio, si dovra' dotare del relativo personale in possesso almeno dei seguenti requisiti: a) possesso del diploma di laurea in discipline sanitarie/scientifiche attinenti alle tematiche da svolgere; b) almeno 40 ore di formazione teorica effettuata nell'arco dei 12 mesi che precedono l'inizio delle attivita' di monitoraggio in relazione ai seguenti argomenti: 1) metodologia e normativa della sperimentazione clinica; 2) GCP; 3) norme di Buona Pratica di Fabbricazione (GMP) con specifico riferimento al farmaco in sperimentazione; 4) farmacovigilanza; 5) sistemi di qualita' e assicurazione di qualita'; 6) compiti del monitor di cui al paragrafo 5.18 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997; c) almeno 20 giorni di attivita' di monitoraggio in affiancamento a monitor esperti effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di monitoraggio. Tale affiancamento dovra' essere svolto almeno per il 50% durante le visite presso i centri sperimentali prima dell'avvio, durante l'esecuzione e dopo la conclusione di una sperimentazione; per il personale con documentata esperienza di coordinamento delle attivita' dei monitor, tramite specifica attivita' in sede svolta per almeno 6 mesi nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di monitoraggio, il minimo dei giorni di attivita' di monitoraggio in affiancamento richiesto e' di 5 giorni, di cui almeno 3 durante le visite presso i centri sperimentali; d) almeno 4 mesi di attivita' nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di monitor, nei settori del controllo e/o della vigilanza sui medicinali e/o della sperimentazione clinica; in alternativa, ulteriori 40 giorni di attivita' di cui alla lettera c) effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di monitoraggio; in alternativa conseguimento di master universitario post laurea o scuola di perfezionamento o equivalente corso post laurea universitario in sperimentazioni cliniche o in scienze regolatorie o in discipline equivalenti, nei 36 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di monitoraggio; e) formazione specifica sulla sperimentazione oggetto di monitoraggio. 2. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto, abbia svolto le funzioni di monitor delle sperimentazioni di cui al paragrafo 5.18 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997, ed e' in grado di documentare tale attivita', e' esentato dal possesso dei requisiti di cui al comma 1, lettere a), b), c) e d) e puo' continuare a svolgere le proprie funzioni. 3. La CRO deve avvalersi di Monitor che, oltre ai requisiti di cui ai commi 1 e 2, seguano specifici aggiornamenti annuali di durata non inferiore a 30 ore su uno o piu' dei seguenti argomenti: a) metodologia e normativa sulla sperimentazione clinica; b) GCP; c) GMP con specifico riferimento al farmaco in sperimentazione; d) sistemi di qualita'; e) farmacovigilanza; f) argomenti clinico-scientifici attinenti alle sperimentazioni cliniche; g) altri argomenti connessi con i compiti da espletare. 4. Per il monitoraggio di sperimentazioni o centri che utilizzano sistemi tecnologici avanzati, quali ad esempio schede di raccolta dati elettroniche (e-CRF) e' necessario dimostrare di aver compiuto idonea formazione ed aggiornamento nello specifico settore. 5. Il Monitor esperto, come definito all'art. 2, lettera l), del presente decreto, e' colui in grado di svolgere attivita' autonoma di monitoraggio e che annualmente esegue almeno 15 giorni in visite di monitoraggio. 6. Per il monitor e il monitor esperto, l'interruzione giustificata dell'attivita' non e' di ostacolo alla ripresa della stessa e non comporta la perdita della qualifica. Tuttavia, per il solo monitor, nei casi di interruzione giustificata superiori a dodici mesi, prima della ripresa dell'attivita' autonoma di monitoraggio e' necessario eseguire almeno 2 visite di monitoraggio in affiancamento a personale con la stessa qualifica e per le stesse attivita'.   Art. 5 Requisiti per l'attivita' di auditing sulle sperimentazioni o sui centri sperimentali 1. Qualora la CRO svolga attivita' di auditing sulle sperimentazioni o sui centri sperimentali, si dovra' dotare del relativo personale in possesso almeno dei seguenti requisiti: a) possesso del diploma di laurea o laurea specialistica, in discipline sanitarie/scientifiche attinenti alle tematiche da svolgere; b) almeno 60 ore di formazione teorica effettuata nell'arco dei dodici mesi che precedono l'inizio delle attivita' di auditing in relazione ai seguenti argomenti: 1) sistemi di qualita' e assicurazione di qualita'; 2) metodologia e normativa della sperimentazione clinica; 3) GCP; 4) norme di Buona Pratica di Fabbricazione (GMP) con specifico riferimento al farmaco in sperimentazione; 5) farmacovigilanza; 6) compiti dell'auditor di cui al paragrafo 5.19 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997; c) almeno 20 giorni di attivita' di auditing in affiancamento a auditor esperti effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di auditor; tale affiancamento dovra' essere svolto almeno per il 50% durante le visite presso i centri sperimentali; d) almeno 4 mesi di attivita' nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di auditor, nei settori dell'assicurazione e/o controllo della qualita' o della vigilanza sui medicinali o della sperimentazione clinica; in alternativa, ulteriori 40 giorni di attivita' di cui al punto c) o 60 giorni di attivita' come monitor effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di auditing; in alternativa, conseguimento di master universitario post laurea o scuola di perfezionamento o equivalente corso post laurea universitario in sperimentazioni cliniche o in scienze regolatorie o in discipline equivalenti, nei 36 mesi precedenti l'inizio dell'attivita' autonoma di auditor; e) formazione specifica sulla sperimentazione oggetto di audit. 2. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto, abbia svolto le funzioni di Auditor delle sperimentazioni di cui al paragrafo 5.19 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997, ed e' in grado di documentare tale attivita', e' esentato dal possesso dei requisiti di cui al comma 1, lettere a), b), c) e d) del presente articolo e puo' continuare a svolgere le proprie funzioni. 3. La CRO deve avvalersi di Auditor che, oltre ai requisiti di cui ai commi 1 e 2 del presente articolo, seguano specifici aggiornamenti annuali di durata non inferiore a 30 ore su uno o piu' dei seguenti argomenti: a) metodologia e normativa sulla sperimentazione clinica; b) GCP; c) GMP per il farmaco in sperimentazione; d) sistemi di qualita'; e) farmacovigilanza; f) argomenti clinico-scientifici attinenti alle sperimentazioni cliniche; g) altri argomenti connessi con i compiti da espletare. 4. Per l'auditing di sperimentazioni o centri che utilizzano sistemi tecnologici avanzati, quali ad esempio schede di raccolta dati elettroniche (e-CRF) e' necessario dimostrare di aver compiuto idonea formazione ed aggiornamento nello specifico settore. 5. L'Auditor esperto, definito dall' art. 2, lettera m) del presente decreto, e' colui in grado di svolgere attivita' autonoma di audit e che annualmente esegue almeno 12 giorni di audit. 6. Per l'auditor e l'auditor esperto, l'interruzione giustificata non e' di ostacolo alla ripresa della stessa e non comporta la perdita della qualifica. Tuttavia, per il solo auditor, nei casi di interruzione giustificata superiori a dodici mesi, prima della ripresa dell'attivita' autonoma di auditing e' necessario eseguire almeno 2 visite di audit in affiancamento a personale con la stessa qualifica e per le stesse attivita'. 7. Coloro che, alla data di entrata in vigore del decreto ministeriale 31 marzo 2008, essendo in possesso dei requisiti previsti dallo stesso, abbiano eseguito almeno 1 visita di audit, possono continuare tale attivita' anche se la laurea di cui sono in possesso non e' in materie sanitarie/scientifiche.   Art. 6 Requisiti per l'analisi statistica e la gestione dei dati 1. Qualora la CRO svolga attivita' di analisi statistica di dati provenienti da sperimentazioni cliniche, si dovra' dotare di responsabile statistico qualificato, in possesso almeno dei seguenti requisiti: a) laurea in una disciplina statistica o in disciplina equivalente per lo svolgimento dei propri compiti o laurea in una disciplina di tipo scientifico il cui piano di studi preveda un'adeguata formazione di tipo statistico o titolo universitario di specializzazione, di dottorato o di master in discipline statistiche di I o II livello; b) almeno due anni di esperienza sulle tematiche di propria responsabilita'; c) aggiornamento annuale sulle tematiche di propria responsabilita'. 2. Le attivita' di gestione dati dovranno essere svolte da personale qualificato e mediante software idonei e validati secondo quanto previsto dalle GCP. 3. Per le attivita' di cui al presente articolo la CRO dovra' dotarsi di strutture e di sistemi informatici adeguati a garantire la sicurezza fisica e logica dei dati.   Art. 7 Operativita' e notifica dei requisiti 1. Dalla data di entrata in vigore del presente decreto possono operare per sperimentazioni condotte sul territorio italiano, solo le CRO in possesso dei requisiti di cui agli articoli precedenti, fatto salvo quanto previsto dai commi successivi. 2. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto, abbia compiuto la documentata funzione di direttore scientifico, oppure di QA, di cui all'art. 3, puo' proseguire lo svolgimento di tali funzioni anche se non e' in possesso dei requisiti di laurea previsti dall'art. 3. 3. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto, svolga la documentata funzione di responsabile statistico di cui all'art. 6, puo' proseguire nell'adempimento di tali funzioni anche se non e' in possesso dei titoli universitari previsti nel medesimo art. 6, comma 1, lettera a). 4. Singoli professionisti o operatori che svolgano, nell'ambito delle proprie attivita' libero professionali o di consulenza e a seguito di contratto con il promotore delle sperimentazioni o con una CRO, singole funzioni di cui al presente decreto, debbono possedere gli stessi requisiti previsti dallo stesso per l'espletamento di tali funzioni, e debbono operare nell'ambito del sistema di qualita' di tali strutture. 5. Le CRO che, alla data di entrata in vigore del presente decreto, abbiano gia' trasmesso i propri requisiti, non sono tenute a presentarli nuovamente e possono continuare ad operare. Le CRO che, invece, si siano costituite dopo l'entrata in vigore del decreto ministeriale 31 marzo 2008, e non abbiano ancora provveduto alla registrazione nell'Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC), per poter continuare ad operare debbono notificare, entro quindici giorni dalla data di entrata in vigore del presente decreto, il possesso dei predetti requisiti tramite autocertificazione, redatta conformemente a quanto previsto agli allegati al presente decreto, da trasmettere all'Ispettorato GCP e all'Ufficio Ricerca e Sperimentazioni Cliniche dell'AIFA. 6. Nel caso di attivazione di nuove CRO successiva all'entrata in vigore del presente decreto, la notifica di cui al precedente comma 5 deve avvenire almeno 30 giorni prima dell'inizio delle attivita'. 7. Il possesso dei requisiti di cui al presente decreto, notificati ai sensi del presente articolo, puo' essere oggetto di verifica da parte dell'AIFA, nell'ambito dell'attivita' ispettiva prevista dall'art. 15 del decreto legislativo del 24 giugno 2003 n. 211 e dai Capi V e VI del decreto legislativo 6 novembre 2007 n. 200. 8. Le CRO, le Aziende farmaceutiche e i promotori di sperimentazioni cliniche devono rilasciare ai dipendenti e/o collaboratori aventi diritto e che ne facciano richiesta la documentazione attestante le attivita' eseguite inerenti il presente decreto.   Art. 8 Rappresentanza legale e responsabilita' dei promotori 1. Le CRO con sede al di fuori dell'Italia che intendono svolgere attivita' nel territorio italiano devono avere legale rappresentanza in uno degli Stati Membri dell'Unione Europea e devono possedere requisiti almeno equivalenti a quelli di cui al presente decreto. 2. Il presente decreto non esonera i promotori delle sperimentazioni che affidano alle CRO una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione clinica, dalle responsabilita' ad essi attribuite dalle norme vigenti in materia di sperimentazione.   Art. 9 Modalita' di trasmissione delle informazioni 1. Le modalita' per la trasmissione delle informazioni all'AIFA seguono quanto previsto dalla determinazione 23 dicembre 2008 citata in premessa.   Art. 10 Entrata in vigore 1. Il presente decreto sara' trasmesso alla Corte dei conti per la registrazione. 2. Il presente decreto sostituisce il decreto ministeriale 31 marzo 2008 ed entra in vigore il quindicesimo giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 15 novembre 2011 Il Ministro: Fazio Registrato alla Corte dei conti il 19 dicembre 2011 Ufficio di controllo sugli atti del MIUR, MIBAC, Min. salute e Min. lavoro, registro n. 15, foglio n. 7   Allegato 1 Parte di provvedimento in formato grafico   Allegato 2 Parte di provvedimento in formato grafico