Gazzetta n. 298 del 20 dicembre 2013 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO COMUNICATO Modifica dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale per uso umano «Isoptin» Estratto determinazione V & A 2102 del 9 dicembre 2013 Titolare AIC: ABBOTT S.R.L. con sede legale e domicilio fiscale in S.R. 148 PONTINA KM 52 SNC - CAMPOVERDE DI APRILIA, 04011 - LATINA codice fiscale 00076670595 Medicinale: ISOPTIN Variazione AIC: B.II.b.5.b Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito Aggiunta di nuove prove e di nuovi limiti B.II.d.1.a Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito Rafforzamento dei limiti delle specifiche B.II.d.1.c Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova B.II.d.1.d Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito Soppressione di un parametro di specifica non significativo B.II.d.2.a Modifica della procedura di prova del prodotto finito Modifiche minori di una procedura di prova approvata B.II.d.2.d Modifica della procedura di prova del prodotto finito Altre modifiche di una procedura di prova B.II.a.3.b.2 Modifiche nella composizione (eccipienti) del prodotto finito Altri eccipienti Modifiche qualitative o quantitative di uno o piu' eccipienti suscettibili di avere un impatto significativo sulla sicurezza, sulla qualita' o sull'efficacia del medicinale B.II.b.4.a Modifica della dimensione del lotto (comprese le categorie di dimensione del lotto) del prodotto finito Sino a 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto B.II.b.3 Modifica nel procedimento di fabbricazione del prodotto finito : altra variazione B.II.d.1 Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito :altra variazione B.II.b.5.e Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito Estensione dei limiti IPC approvati, tale da avere un effetto significativo sulla qualita' globale del prodotto finito L'autorizzazione all'immissione in commercio e' modificata come di seguito indicata: Sono autorizzate le modifiche di seguito riportate: Modifica della composizione quali-quantitativa del prodotto finito: da Una compressa contiene Nucleo compressa Verapamil HCl Cellulosa microcristallina1 Sodio alginato Povidone K Magnesio stearato Acqua purificata² q.b. Etanolo³ q.b. Rivestimento Acqua purificata³ Silicone antischiuma emulsione4 Opadry OY-S-6929 Pink5 1 La quantita' di cellulosa microcristallina dipende dal processo impiegato ² Rimosso durante la produzione fino ad un livello che soddisfa l'IPC per il granulato lubrificato ³ Rimosso durante la produzione; possono essere usati etanolo con chetone o etanolo anidro. 4 Aggiunto, se necessario. 5 Opadry e' una miscela di sostanze (id rossi propilmetilcellulosa, ferro ossido rosso E172, ferro ossido giallo E172, macrogol 8000, talco, titanio diossido). a Nucleo compressa Verapamil HCl Cellulosa microcristallina Sodio alginato Povidone (Mr= 45.000, K value 30) Magnesio stearato Acqua purificata Massa totale del nucleo Rivestimento Id rossi propilmetilcellulosa (substitution type 2910, viscosita' 3 mPa per s) Macrogols 400 Macrogols 6000 Quinoline yellow and Indigo carmine, Aluminium lacquer E 104 + E 132 (Green Lake, E104/E132) Cera montana glicolata Talco Titanio diossido E171 Massa totale del rivestimento Massa totale della compressa a rilascio prolungato Gli eccipienti idrossipropilmetilcellulosa, macrogols tipo 400, macrogols tipo 6000, talco sono controllati in conformita' alle relative monografie della corrente edizione della Farmacopea Europea. Il titanio diossido E171 e' controllato in conformita' alla relativa monografia della corrente edizione della Farmacopea Europea ed alle Direttive 78/25/CE e 95/45/CE. Le specifiche degli eccipienti Quinoline yellow and Indigo carmine, Aluminium lacquer E 104 + E 132 (Green Lake, E104/E132) e Cera montana glicolata sono le seguenti: Cera montana glicolata: RMS.R.3556601; DAB (German Pharmacopoeia) Green Lake, E104/E 132: RMS.R.11412.01; Direttive 78/25/CE e 95/45/CE Contestualmente si autorizza la modifica della dimensione dei lotti del prodotto finito da 840000 compresse ad 1000000 compresse (pari a 741 kg di bulk). Contestualmente si autorizza la seguente modifica del processo di produzione del prodotto finito: da A. Granulazione 1. Miscelazione a secco del verapamil HCl, sodio alginato, parte della cellulosa microcristallina e povidone in un "high shear granulator". Granulazione ad umido 2. Aggiungere acqua al granulatore, miscelare e successivamente aggiungere etanolo. Miscelare 3. Asciugare il granulato in un essiccatore a letto fluido fino a quando il controllo in corso di fabbricazione (IPC) relativo al peso non viene soddisfatto. 4. Il granulato secco viene fatto passare attraverso un setaccio con maglie da 1.2 - 1.5 mm. Compattazione 1. Aggiungere acqua al granulatore. Miscelare 2. Compattare e granulare la miscela umida. 3. Il granulato e' fatto passare attraverso un setaccio con maglie da 1.2 - 1.5 mm. 4. Immettere in un "tumble blender" il granulato, la rimanente quantita' di cellulosa microcristallina e il magnesio stearato. 5. Miscelare per almeno 5 minuti. Verificare il contenuto d'acqua come IPC. 6. Conservare in adeguati contenitori. B. Compressione 1. Comprimere il granulato lubrificato in compresse in una macchina comprimitrice rotante. 2. Eseguire gli IPC relativi a peso, durezza e spessore. 3. Conservare in adeguati contenitori. C. Fabbricazione del rivestimento liquido 1. Aggiungere la quantita' di acqua richiesta al tank per la fabbricazione del rivestimento liquido e miscelare. 2. Aggiungere Opadry® e miscelare. Ridurre la schiuma, se necessario, aggiungendo il silicone antischiuma emulsione. D. Rivestimento 1. Rivestire le compresse con il liquido precedentemente preparato utilizzando un "perforated pan coater". 2. Conservare in adeguati contenitori. a A. Granulazione 1. Pesare i materiali di partenza. 2. IPC: verifica della registrazione della pesata, della denominazione della sostanza e del numero di controllo. 3. Miscelare insieme il verapamil HCl, la cellulosa microcristallina, il sodio alginato, il povidone e il magnesio stearato. 4. Granulare i materiali riportati al punto 3 con acqua purificata ed etanolo anidro. 5. Setacciare il granulato umido ottenuto nello step 4. 6. Essiccare il granulato setacciato ad una temperatura di 70 - 90°C; il peso alla fine del processo di essiccamento deve essere compreso tra 707.5 e 712.5 kg. 7. Eseguire i controlli in corso di fabbricazioni relativi al peso del granulato o, alternativamente, alla perdita all'essiccamento. 8. La fase di granulazione e' eseguita in sub-lotti. Gli step da 1 a 7 sono eseguiti per ciascun sub-lotto di granulazione. 9. I granuli essiccati ottenuti nello step 6 e le rimanenti quantita' di cellulosa microcristallina e magnesio stearato sono setacciati attraverso maglie da 1.2 mm. 10. Miscelazione finale degli ingredienti setacciati nello step 9. 11. Eseguire gli IPC relativi a peso del granulato e perdita all'essiccamento. B. Compressione 1. Comprimere la miscela finale in compresse di dimensioni 6.5 x 18.5 mm, di forma oblunga con curvatura, con scanalatura e 2 loghi su un lato e scanalatura sull'altro lato. 2. Campionare per l'esecuzione degli IPC. C. Rivestimento 1. La sospensione per il film di rivestimento e' preparata aggiungendo gli eccipienti all'acqua purificata o alternativamente un pre-mix delle singole sostanze puo' essere utilizzato per preparare la soluzione di rivestimento. 2. Rivestire le compresse ad una temperatura compresa tra 50 e 70°C. 3. Le compresse rivestite con film devono pesare circa 742 mg. 4. Lucidare le compresse rivestite con montan glycol wax. 5. Campionare per l'esecuzione degli IPC. 6. Campionare per i controlli di qualita'. 7. La fase di rivestimento e' eseguita in sub-lotti. Gli step da 1 a 6 sono eseguiti per ciascun sub-lotto. 8. Confezionare. 9. Campionare il prodotto finito per i controlli di qualita'. Si autorizzano inoltre le seguenti modifiche agli IPC: 1) Aggiunta del controllo "peso dei materiali di partenza" durante la granulazione consistente nella verifica del peso, del nome della sostanza e del numero di controllo. 2) Aggiunta del controllo "perdita all'essiccamento" per monitorare l'essiccamento finale dei granuli durante la fase di granulazione da impiegare alternativamente al controllo "peso del granulato". Il test avviene mediante bilancia IR (30 min., 105°C); il limite di accettabilita' e' "7-10%". 3) Modifica dei limiti di accettabilita' relativamente al controllo "peso del granulato" per monitorare l'essiccamento finale dei granuli durante la fase di granulazione: da "149.1 ± 2.5 kg (basato su sub-lotti)" si passa a "707.5 - 712.5 kg". 4) Aggiunta del controllo "peso del granulato" durante la fase di granulazione ed in particolare da applicare sulla miscela finale. Il limite di accettabilita' e' "715 - 724.5 kg". 5) Allargamento dei limiti di accettabilita' per il controllo "perdita all'essiccamento" durante la fase di granulazione ed in particolare da applicare sulla miscela finale. Il limite di accettabilita' passa da "5.5 - 8%" a "7 - 10%". 6) Aggiunta del controllo "Uniformita' di massa" durante la fase di compressione. Il test ed i limiti di accettabilita' soddisfano i requisiti della corrente edizione della Farmacopea Europea. 7) Allargamento dei limiti di accettabilita' del controllo "spessore delle compresse" durante la fase di compressione: da "5.8 - 6.3 mm" si passa a "5.6 - 6.3 mm (range tipico: "5.7 - 6.1 mm"). 8) Aggiunta del controllo "durezza assiale delle compresse" durante la fase di compressione: il limite di accettabilita' e' "NLT 15N (valore tipico NLT 20N)". 9) Aggiunta del controllo "massa media" durante la fase di rivestimento: il limite di accettabilita' e' "peso teorico ±10%". 10) Aggiunta del controllo "durezza longitudinale della compressa rivestita con film" durante la fase di rivestimento: il limite di accettabilita' e' "NLT 150N". 11) Aggiunta del controllo "aspetto delle compresse rivestite con film" durante la fase di rivestimento: il limite di accettabilita' e' "verdognolo". 12) Aggiunta del controllo "spessore delle compresse rivestite con film" durante la fase di rivestimento: il limite di accettabilita' e' "5.7 - 6.4 mm (range tipico: 5.7 - 6.1 mm)". 13) Aggiunta del controllo "diametro delle compresse rivestite con film" durante la fase di rivestimento: il limite di accettabilita' e' "fino a 6.9 mm di diametro e fino a 18.9 mm di lunghezza". Contestualmente si autorizzano le seguenti modifiche delle specifiche del prodotto finito: 1) Modifica dei limiti di accettabilita' del parametro di prova "aspetto" al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito: Aspetto al Rilascio da Descrizione della forma farmaceutica: compresse rivestite con film Colore: rosa rossastro Forma: oblunga Stampe: scanalatura e triangolo KNOLL su di un lato e scanalatura sull'altro lato a Descrizione: compresse verde chiaro, oblunghe (con curvatura) rivestite con film Stampe: scanalatura e 2 loghi (triangolari) su di un lato e scanalatura sull'altro lato Diametro: 6.5 - 6.9 mm Spessore: 5.7 - 6.4 mm Lunghezza: 18.5 - 18.9 mm Aspetto al termine del periodo di validita' da Descrizione della forma farmaceutica: compresse rivestite con film Colore: rosa rossastro Forma: oblunga Stampe: scanalatura e triangolo KNOLL su di un lato e scanalatura sull'altro lato a Descrizione: compresse verde chiaro, oblunghe (con curvatura) rivestite con film Stampe: scanalatura e 2 loghi (triangolari) su di un lato e scanalatura sull'altro lato 2) Aggiunta del metodo UV per l'identificazione del verapamil cloridrato al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000159A) 3) Aggiunta del metodo IR per l'identificazione del verapamil cloridrato al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000159A) 4) Aggiunta del test di reazione chimica per l'identificazione degli ioni cloruro al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000159A) 5) Aggiunta del test di identificazione mediante reazione colorimetrica del colorante Green Lake al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000161A) 6) Aggiunta test di identificazione mediante reazione chimica del titanio diossido E171 al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000161A) 7) Aggiunta del parametro di prova "Sostanze correlate singole e totali" al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. I limiti di accettabilita' ad entrambi i timepoints sono i seguenti: Sostanze correlate Impurezze individuali²: NMT 0.3% Impurezze totali²: NMT 0.5% 1 Testato su base non routinaria. ² Al rilascio il test viene eseguito su base non routinaria con una frequenza di almeno due batch/anno. 8) Eliminazione del parametro di prova "Impurezze (TLC): nessuna rilevabile" dalle specifiche del prodotto finito. 9) Aggiunta del parametro di prova "Contaminazione microbica" al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. I limiti di accettabilita' ad entrambi i timepoints sono i seguenti: Contaminazione microbica TAMC²: NMT 10³ CFU/g TYMC²: NMT 10² CFU/g E. Coli² : assente/g ² Al rilascio il test viene eseguito su base non routinaria con una frequenza di almeno due batch/anno. 10) Aggiunta del parametro di prova "Durezza assiale delle compresse" al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Al rilascio il range di accettabilita' e' "20 - 80N testato su almeno 10 compresse", mentre al termine del periodo di validita' il limite di accettabilita' e' "NLT 20N testato su almeno 10 compresse". 11) Aggiunta del parametro di prova "Durezza longitudinale delle compresse" al termine del periodo di validita' del prodotto finito: il range di accettabilita' e' "NLT 50N". 12) Eliminazione del parametro di prova "Uniformita' di contenuto, UV" dalle specifiche del prodotto finito. 13) Eliminazione del parametro di prova "Massa media" dalle specifiche del prodotto finito. 14) Restringimento dei limiti di accettabilita' del parametro di prova "Titolo del verapamil cloridrato (HPLC)" al termine del periodo di validita' del prodotto finito: da "95 - 110% del contenuto dichiarato" si passa a "95 - 105% del valore dichiarato". Contestualmente si autorizzano le seguenti modifiche delle procedure di prova del prodotto finito: 1) Modifica del metodo TLC impiegato per l'identificazione del verapamil cloridrato nelle specifiche del prodotto finito. Il nuovo metodo e' RTM.P-000159A e sostituisce il metodo P 008633 E 02.00/F5. 2) Modifica del metodo UV impiegato per la determinazione del titolo del verapamil cloridrato nelle specifiche al rilascio del prodotto finito. Dal metodo P 000160-03/E si passa al metodo RTM.P008450. 3) Modifica del metodo impiegato per l'esecuzione del test di dissoluzione al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Dal metodo P008561 E 01/00/F5 si passa al metodo RTM.P009628. 4) Sostituzione del metodo UV (P.000160-03/E) impiegato per la determinazione del titolo del verapamil cloridrato nelle specifiche al termine del periodo di validita' del prodotto finito con un metodo HPLC. (RTM.P-008178A) relativamente alla Specialita' Medicinale indicata in oggetto e alle confezioni sotto elencate: 020609069 - "240 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO"30 COMPRESSE La confezione del medicinale devono essere poste in commercio con gli stampati, cosi' come precedentemente autorizzati da questa Amministrazione, con le sole modifiche necessarie per l'adeguamento alla presente determinazione. I lotti gia' prodotti possono essere mantenuti in commercio fino alla data di scadenza indicata in etichetta. La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana.