Gazzetta n. 74 del 29 marzo 2017 (vai al sommario)
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 14 marzo 2017
Aggiornamento della Nota 90 di cui alla determina 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci». (Determina n. 439/2017).


IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003 n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004 n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'articolo 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», cosi' come modificato dal decreto 29 marzo 2012, n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA, rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22 del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle amministrazioni pubbliche» e s.m.i.;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016, vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n. 123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui e' stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il prof. Mario Melazzini;
Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017, vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n. 123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il prof. Mario Melazzini e' stato confermato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 2, comma 160, del decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2006, n. 286;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art. 8;
Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanita' - Commissione unica del farmaco, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante riclassificazione dei medicinali ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge n. 537/1993, nel quale sono state previste anche le «note relative alla prescrizione e modalita' di controllo delle confezioni riclassificate», modificato ed integrato con successivi provvedimenti
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323, convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del farmaco;
Visto il decreto del 22 dicembre 2000 «Revisione delle "note" riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei medicinali e successive modificazioni», pubblicato nel supplemento ordinario della Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2001, integrato e modificato con il successivo decreto 8 giugno 2001 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 179 del 3 agosto 2001;
Vista la determinazione AIFA 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (Revisione delle note CUF)», pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004 e successive modificazioni;
Vista la determinazione AIFA 27 ottobre 2005: «Modifiche alla determinazione 29 ottobre 2004 recante "Note AIFA 2004" (Revisione delle Note CUF)»;
Vista la determinazione AIFA 14 novembre 2005: «Annullamento e sostituzione della determinazione 27 ottobre 2005, recante: Modifiche alla determinazione 29 ottobre 2004 Note AIFA 2004 revisione delle Note CUF»;
Vista la determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata sul Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2007 - Serie generale;
Vista la determinazione AIFA 10 giugno 2009, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale - Serie generale n. 141 del 20 giugno 2009, recante «Modifiche, relativamente all'inserimento della nota 90, alla determinazione 4 gennaio 2007: "Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci"»;
Vista la determinazione AIFA 4 ottobre 2016, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale - Serie generale n. 252 del 27 ottobre 2016, relativa alla «Classificazione, ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537, del medicinale per uso umano "Moventig"»;
Visto il parere espresso dalla Commissione consultiva tecnico-scientifica nella seduta del 14-17 febbraio 2017.

Determina:

Art. 1

L'allegato 1, che costituisce parte integrante e sostanziale della presente determinazione, sostituisce il testo della Nota 90 di cui alla determinazione AIFA 10 giugno 2009, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale - Serie generale n. 141 del 20 giugno 2009.


 
Allegato



NOTA 90 _____________________________________________________________________
| La prescrizione a carico del SSN e' limitata
| alle seguenti condizioni:
| - costipazione indotta da oppiacei in - Metilnaltrexone | soggetti con malattia in stato terminale - Naloxegol | che rispondano contemporaneamente alle
| seguenti caratteristiche:
| - terapia continuativa con oppiacei della
| durata di almeno 2 settimane
| - resistenza al trattamento con lassativi ad
| azione osmotica per piu' di 3 giorni ___________________|_________________________________________________


Background
Gli oppioidi, come indicato dalle linee guida Nazionali ed Internazionali per la terapia del dolore, nonche' dalle linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS), rappresentano uno standard di cura per la gestione del dolore cronico da moderato a grave in pazienti con e senza diagnosi oncologica (O'Brein 2017).
Il piu' comune e persistente effetto collaterale di questi farmaci e' rappresentato dalla costipazione indotta da oppioidi (CIO), dovuta ad una riduzione della motilita' intestinale e delle attivita' secretorie associate, con conseguente formazione di feci dure e secche. A lungo termine la CIO puo' causare dolore addominale, dolore e bruciore rettale, stitichezza e diarrea alternata, emorroidi, formazione di fecalomi. La costipazione indotta da oppioidi puo' essere causa di interruzione del trattamento analgesico con oppioidi, o della sua riduzione del dosaggio, in particolare si stima che circa il 30% dei pazienti riduca o interrompa il trattamento con oppioidi proprio a causa di CIO (Olesen 2011). In aggiunta a cio' la CIO rappresenta un problema invalidante per i pazienti, essendo associato a stress psicologico, sofferenza fisica e isolamento sociale (Bell 2009a; Erichsen 2015).
Sebbene i dati epidemiologici siano estremamente variabili, si stima che la CIO interessi una percentuale compresa tra il 40% ed il 90% dei pazienti in trattamento con oppiodi (Wald 2016), con una prevalenza oscillante tra il 60% ed il 90% nei soggetti con patologie neoplastiche e tra il 40% ed il 60% nei soggetti con dolore non oncologico (Bruner 2015; Tack 2014). I dati di una survey condotta, a livello internazionale (includendo anche centri clinici italiani), su pazienti sia con dolore cronico oncologico che non oncologico in trattamento con oppioidi e lassativi, indicano che una percentuale di pazienti superiore a 80% continuava a soffrire di costipazione malgrado il trattamento con lassativi convenzionali (Bell 2009b).
Attualmente le opzioni disponibili per il trattamento della CIO sono le seguenti:
- interventi non farmacologici (stili di vita)
- interventi farmacologici di prima linea, tra questi sono riconosciuti i lassativi convenzionali quali lassativi idrofili o "di massa", lassativi lubrificanti, lassativi osmotici, lassativi stimolanti o di contatto, lassativi emollienti
- interventi farmacologici di seconda linea, per la popolazione che non risponde ai lassativi convenzionali: terapie target, quali gli antagonisti periferici del recettore µ ("peripherally acting mu-opioid receptor antagonists" - PAMORA), e "rescue medication" (clisteri evacuativi, manovre manuali) Evidenze disponibili
In Italia gli antagonisti dei recettori periferici degli oppioidi con indicazione specifica per la CIO sono il metilnaltrexone e il naloxegol.
Metilnaltrexone bromuro e' un antagonista selettivo degli oppioidi legantisi al recettore µ- oppioide, con una potenza 8 volte minore per i recettori degli oppioidi di tipo ^ e affinita' molto ridotta per i recettori degli oppioidi di tipo ^. Essendo un'ammina quaternaria, l'abilita' di metilnaltrexone di attraversare la barriera ematoencefalica e' limitata. Cio' consente al metilnaltrexone di agire come antagonista µ -oppioide a livello periferico in tessuti quali il tratto gastrointestinale, senza interferire con gli effetti analgesici oppioido-mediati sul sistema nervoso centrale. La dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro nei pazienti adulti con dolore cronico (tranne pazienti sottoposti a cure palliative con malattia avanzata) e' di 12 mg (0,6 mL di soluzione) per via sottocutanea, secondo necessita', somministrata ad almeno 4 dosi settimanali, fino a una volta al giorno (7 dosi a settimana). Nei pazienti adulti con malattia avanzata (pazienti sottoposti a cure palliative) la dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro e' di 8 mg (0,4 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso tra 38-61 kg) o 12 mg (0,6 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso tra 62-114 kg).
I trial registrativi che hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza del metilnaltrexone nel trattamento della costipazione indotta da oppiacei in pazienti che ricevono cure palliative erano due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. Gli studi sono stati condotti per un periodo di quattro mesi su un totale di 287 pazienti (eta' media di 68 anni; 51% donne), con malattia in fase terminale ed un'aspettativa di vita limitata. Per la maggior parte di questi pazienti, la diagnosi primaria era una malattia cancerosa. Prima del trattamento con metilnaltrexone, i pazienti avevano ricevuto oppiacei per almeno 2 settimane ed un regime stabile di lassativi per almeno 3 giorni prima dell'ingresso nello studio. L'eleggibilita' e' stata valutata sulla base di una costipazione definita sia come un numero di evacuazioni inferiore a tre nella settimana precedente all'inizio del trattamento con metilnaltrexone, sia come un'evacuazione clinicamente irrilevante (come determinato dall'investigatore) nelle 48 ore precedenti al trattamento. In entrambi gli studi i pazienti trattati con metilnaltrexone mostravano un tasso significativamente piu' alto di evacuazione entro 4 ore dalla dose in doppio-cieco rispetto ai pazienti trattati con placebo. Dall'analisi pooled dei due trial registrativi, il metilnaltrexone si e' dimostrato in grado di indurre evacuazione nelle 4 ore successive alla somministrazione in oltre il 50% dei pazienti trattati rispetto al 14.6% del gruppo placebo (Nalamachu 2015). Ad oggi, in totale, sono disponibili in letteratura sette studi randomizzati, in doppio-cieco, controllati vs placebo, in cui metilnaltrexone e' stato utilizzato in pazienti con malattie terminali (Yuan 2000; Thomas 2008; Slatkin 2009) e in pazienti con dolore non oncologico (Michna 2011; Rauck 2012; Anissian 2012; Iyer 2011). Una meta-analisi che ha valutato sei di questi trial clinici ha dimostrato che metilnaltrexone era associato ad un rischio relativo di fallimento terapeutico pari a 0.66 (95%CI 0.63-0.73) rispetto al placebo (Brenner 2014).
Ulteriori studi hanno confermato che il metilnaltrexone per via sottocutanea induce rapidamente defecazione in pazienti con patologie in stadio avanzato e costipazione indotta da oppiacei (Rauck 2013; Bader 2013). Una recente meta-analisi in cui sono stati considerati oltre 1860 pazienti trattati con metilnaltrexone ha confermato l'effetto del farmaco sia su misure di outcome oggettive (quali il tempo alla defecazione e la loro frequenza) sia su outcome riportati dal paziente (Siemens 2016).
Naloxegol, un derivato peghilato del naloxone, funge da antagonista periferico dei recettori li per gli oppioidi presenti nel tratto gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul sistema nervoso centrale mediati dagli oppioidi. Il farmaco e' somministrato per via orale una volta al giorno alla dose raccomandata di 25 mg.
L'efficacia e la sicurezza di naloxegol sono state valutate in due studi clinici di fase 3, randomizzati, controllati verso placebo e in doppio cieco, condotti in pazienti affetti da CIO e con dolore non correlato al cancro (Chey 2014; Webster 2013). I due studi di Fase III analizzati hanno avuto la durata di 12 settimane; sono stati considerati eleggibili i pazienti ambulatoriali affetti da dolore non neoplastico e in trattamento stabile con oppioidi (almeno 30 unita' di oppioidi equivalenti alla morfina al giorno per almeno 4 settimane prima del reclutamento e affetti da CIO riferita dagli stessi soggetti). La CIO e' stata confermata durante un periodo di pre-trattamento di due settimane ed e' stata definita come <3 evacuazioni spontanee in media alla settimana, con sintomi da costipazione associati almeno al 25% delle evacuazioni. Entrambi gli studi avevano la potenza sufficiente ed erano stratificati in modo che almeno il 50% dei pazienti randomizzati ad ogni braccio di trattamento fosse conforme ai criteri basali per essere classificati come soggetti con risposta inadeguata ai lassativi (per essere definiti tali, nel corso delle due settimane antecedenti alla prima visita dello studio, i pazienti dovevano aver riferito sintomi concomitanti di CIO di entita' almeno moderata durante la terapia con almeno una classe di lassativi per un minimo di quattro giorni nel periodo antecedente lo studio). I pazienti trattati con Naloxegol 25mg hanno avuto la prima evacuazione post^dose dopo 7,6 ore dalla somministrazione rispetto alle 41,4 ore dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). Inoltre Naloxegol 25 mg ha comportato una migliore risposta in termini di aumento del numero di evacuazioni dopo 12 settimane di trattamento, rispetto al placebo. Naloxegol ha dimostrato di essere maggiormente efficace nel sottogruppo di pazienti con risposta non adeguata ai lassativi convenzionali: la percentuale di pazienti responder era significativamente superiore nei pazienti trattati con naloxegol 25mg rispetto a placebo (47,7% vs 30, 1%; p<0,001) (Tack 2015; Garnock-Jones 2015).
Non sono disponibili al momento studi di confronto diretto tra metilnaltrexone e naloxegol. Le recenti revisioni di letteratura e le principali linee guida nazionali ed internazionali concordano nel circoscrivere l'utilizzo della terapia target con antagonisti periferici del recettore µ ai soggetti che non rispondono alla terapia standard con lassativi per via orale (Larkin 2008; Gruppo Italiano per la Costipazione indotta da Oppioidi 2009; Swarm 2010; Candy 2011; Muller-Lissner 2016; Drewes 2016; O'Brein 2017). Particolari avvertenze
In generale, in base ai dati cumulati ricavati dagli studi clinici, le reazioni avverse da farmaco piu' comunemente riportate in corso di trattamento con PAMORA sono state: dolori addominali, diarrea, nausea, e flatulenza. Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse gastrointestinali sono state classificate di entita' da lieve a moderata.
Durante l'utilizzo post-marketing di metilnalterxone sono stati riportati casi rari di perforazione gastrointestinale in pazienti con una malattia allo stadio avanzato (Mackey 2010) e con condizioni che possono essere associate con la riduzione localizzata o diffusa dell'integrita' strutturale nella parete del tratto gastrointestinale (ad esempio, ulcera peptica, pseudo ostruzione, malattia diverticolare, tumori infiltranti maligni del tratto gastrointestinale o metastasi peritoneali). Quando si utilizza metilnaltrexone bromuro in pazienti con queste condizioni o altre condizioni che potrebbero comportare l'integrita' alterata della parete tratto gastrointestinale (ad esempio, il morbo di Crohn) deve essere preso in considerazione il profilo complessivo rischio-beneficio. I pazienti devono essere monitorati in caso di dolore addominale grave, persistente o peggiorato; se si verifica questo sintomo, metilnaltrexone bromuro deve essere interrotto.
Per quanto riguarda il medicinale naloxegol, al momento non sono segnalati casi di perforazione intestinale in corso di trattamento con naloxegol, tuttavia deve essere considerato che i soggetti con patologie a rischio per perforazione intestinale erano stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche e il farmaco e' esplicitamente controindicato non solo in caso di occlusione gastrointestinale, ma anche in caso di neoplasie sottostanti che comportino un aumentato rischio di perforazione (tumori maligni sottostanti dell'apparato gastrointestinale o del peritoneo; carcinoma ovarico ricorrente o avanzato; neoplasie in trattamento con inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare - VEGF). Deve inoltre essere considerato che i trial registrativi di naloxegol escludevano soggetti con dolore correlato al cancro, per cui, a causa della limitata esperienza clinica in questa popolazione, e' raccomandata cautela quando si prescrive naloxegol in questo setting di pazienti.
Si rappresenta infine l'importanza della segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare, in conformita' con i requisiti nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalità-di-segnalazione- delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali. BIBLIOGRAFIA PRINCIPALE
• Anissian L , Schwartz HW , Vincent K et al. Subcutaneous methylnaltrexone for treatment of acute opioid-induced constipation: phase 2 study in rehabilitation after orthopedic surgery. J Hosp Med 2012;7:67-72.
• Bader S, Dürk T, Becker G. Methylnaltrexone for the treatment of opioid-induced constipation. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;7:13-26.
• Bell T, Annunziata K, Leslie JB. Opioid-induced constipation negatively impacts pain management, productivity, and health-related quality of life: findings from the National Health and Wellness Survey. J Opioid Manag. 2009;5:137-144.
• Bell TJ, Panchal SJ, Miaskowski C, et al. The prevalence, severity,and impact of opioid^induced bowel dysfunction: results of a US and European Patient Survey (PROBE 1). Pain Med. 2009;10:35^42.
• Brenner DM, Chey WD. An evidence-based review of novel and emerging therapies for constipation in patients taking opioid analgesics. Am J Gastroenterol Suppl 2014;2:38-46.
• Bruner HC, Atayee RS, Edmonds KP, et al. Clinical utility of naloxegol in the treatment of opioid-induced constipation. J Pain Res. 2015;8:289-94.
• Candy B, Jones L, Goodman ML, et al. Laxatives or methylnaltrexone for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1, CD003448.
• Chey WD, Webster L, Sostek M, et al. Naloxegol for opioid^induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014;370:2387^96.
• Drewes AM, Munkholm P, Simren M, et al. Definition, diagnosis and treatment strategies for opioid-induced bowel dysfunction-Recommendations of the Nordic Working Group. Scand J Pain 2016;11:111-122.
• Erichsen E, Milberg A, Jaarsma T, et al. Constipation in Specialized Palliative Care: Prevalence, Definition, and Patient-Perceived Symptom Distress. J Palliat Med. 2015;18:585-92.
• Ford AC, Brenner DM, Schoenfeld PS. Efficacy of pharmacological therapies for the treatment of opioid-induced constipation: systematic review and meta-analysis . Am J Gastroenterol 2013;108:1566-74.
• Garnock-Jones K. Naloxegol: A review of its use in patients with opioid-induced constipation. Drugs 2015;75: 419-425.
• Iyer SS , Randazzo BP , Tzanis EL et al. Eff ect of subcutaneous methylnaltrexone on patient-reported constipation symptoms . Value Health 2011;14:177-83.
• Kalso E, Edwards JE, Moore RA, et al. Opioids in chronic non^cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004;112:372^380.
• Kumar L, Barker C, Emmanuel A. Opioid-induced constipation: pathophysiology, clinical consequences, and management. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:141737. doi: 10.1155/2014/141737.
• Larkin PJ, Sykes NP, Centeno C, et al; European Consensus Group on Constipation in Palliative Care. The management of constipation in palliative care: clinical practice recommendations. Palliat Med. 2008;22:796-807.
• Leppert W, Woron J. The role of naloxegol in the management of opioid-induced bowel dysfunction. Therap Adv Gastroenterol. 2016 Sep;9(5):736-46.
• Mackey A, Green L, Greene P, et al. Methylnaltrexone and gastrointestinal perforation. J Pain Symptom Manage 2010; 40: e1-e3.
• Michna E , Blonsky ER , Schulman S et al. Subcutaneous methylnaltrexone for treatment of opioid-induced constipation in patients with chronic, nonmalignant pain: a randomized controlled study . J Pain 2011;12:554-62.
• Müller-Lissner S, Bassotti G, Coffin B, et al. Opioid-Induced Constipation and Bowel Dysfunction: A Clinical Guideline. Pain Med. 2016 Dec 29. pii: pnw255. doi:10.1093/pm/pnw255. [Epub ahead of print]
• Nalamachu SR, Pergolizzi J, Taylor R Jr, et al. Efficacy and Tolerability of Subcutaneous Methylnaltrexone in Patients with Advanced Illness and Opioid-Induced Constipation: A Responder Analysis of 2 Randomized, Placebo-Controlled Trials. Pain Pract. 2015;15:564-71.
• O'Brien T, Christrup LL, Drewes AM, et al. European Pain Federation position paper on appropriate opioid use in chronic pain management. Eur J Pain. 2017 Jan;21(1):3-19.
• Olesen AE, Drewes AM. Validated tools for evaluating opioid-induced bowel dysfunction. Adv Ther. 2011;28(4):279-294.
• Poulsen JL, Brock C, Olesen AE, et al. Evolving paradigms in the treatment of opioid-induced bowel dysfunction. Therap Adv Gastroenterol. 2015;8:360-72.
• Rauck RL, Peppin JF, Israel RJ et al. Oral methylnaltrexone for the treatment of opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. Gastroenterol 2012;142 (Suppl 1) : S160.
• Rauck RL. Treatment of opioid-induced constipation: focus on the peripheral ^-opioid receptor antagonist methylnaltrexone. Drugs. 2013;73:1297-306.
• Rauck R, Slatkin NE, Stambler N, et al. Randomized, Double-Blind Trial of Oral Methylnaltrexone for the Treatment of Opioid-Induced Constipation in Patients with Chronic Noncancer Pain. Pain Pract. 2016 Nov 17. doi: 10.1111/papr.12535.
• Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto - Relistor® (metilnaltrexone bromuro).
• Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto - Moventig® (naloxegol ossalato).
• Rivista della Societa' Italiana di Medicina Generale N. 2. Aprile 2009 ^Gruppo Italiano per la Costipazione indotta da Oppioidi.
• Siemens W, Becker G. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation: review and metaanalyses for objective plus subjective efficacy and safety outcomes. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:401-12.
• Slatkin N, Thomas J, Lipman AG, et al. Methylnaltrexone for treatment of opioid-induced constipation in advanced illness patients. J Support Oncol. 2009;7:39-46.
• Swarm R, Abernethy AP, Anghelescu DL, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology on Adult Cancer Pain. JNCCN 2010;8:1046-1086.
• Tack J, Corsetti M. Naloxegol for the treatment of opioid-induced constipation. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;8:855-861.
• Tack J, Lappalainen J, Diva U, et al. Efficacy and safety of naloxegol in patients with opioidinduced constipation and laxative inadequate response. Unit Eur Gastroenterol J 2015;3:471- 480.
• Thomas J, Karver S, Cooney GA, et al. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl J Med. 2008;358:2332-43.
• Wald A. Constipation. Advances in diagnosis and Treatment. JAMA 2016;315:185-191.
• Webster L, Chey WD, Tack J, et al. Randomised clinical trial: the long-term safety and tolerability of naloxegol in patients with pain and opioid-induced constipation. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:771-779.
• Yuan CS, Foss JF, O' Connor M et al. Methylnaltrexone for reversal of constipation due to chronic methadone use: a randomized controlled trial. JAMA 2000;283:367-72.


 
Art. 2

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana.
Roma, 14 marzo 2017

Il direttore generale: Melazzini


 
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