Gazzetta n. 218 del 18 settembre 2017 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 12 settembre 2017 Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi, e dei farmaci oncologici innovativi, ai sensi dell'articolo 1, comma 402 della legge 11 dicembre 2016, n. 232. (Determina n.1535/2017). IL DIRETTORE GENERALE Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», come modificato dal decreto 29 marzo 2012, n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze; Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016, vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30 giugno 2011, n. 123 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui e' stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il prof. Mario Melazzini; Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017, vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30 giugno 2011, n. 123 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il prof. Mario Melazzini e' stato confermato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 2, comma 160, del decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2006, n. 286; Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA, rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22 del citato decreto 20 settembre 2004, n. 245, della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016; Visto l'art. 1, commi 402, 402-bis, 403 e 404, della legge 11 dicembre 2016, n. 232 e s.m.i. (legge di Bilancio 2017); Visto l'art. 10, commi 2, 3 e 4, del decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189; Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241 e s.m., ed, in particolare, l'art. 10-bis; Visto il documento della Commissione consultiva tecnico-scientifica concernente il «Modello di valutazione dell'innovativita'» e la «Procedura di valutazione» finalizzata al riconoscimento del requisito di innovativita' dei farmaci; Considerato che per l'attribuzione ai farmaci del requisito di innovativita' e' necessaria la dimostrazione di un loro valore terapeutico aggiunto rispetto alle altre terapie disponibili nel trattamento di una patologia grave; Considerato che i benefici associati al riconoscimento del requisito di innovativita' hanno la durata massima di 36 mesi per il farmaco «first in class», mentre eventuali «followers» che venissero riconosciuti successivamente come innovativi potranno beneficiarne per il periodo residuo; Considerato di dover prevedere anche le modalita' per la eventuale riduzione del prezzo di rimborso a carico del Servizio sanitario nazionale; Ritenuto opportuno adottare un modello di valutazione dell'innovativita' unico per tutti i farmaci, fatta salva la possibilita' di prevedere, ove necessario, l'utilizzo di ulteriori indicatori specifici; Vista la determinazione n. 519/2017, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 80 del 5 aprile 2017; Ritenuto di dover integrare la richiamata determina in applicazione della possibilita' gia' in essa contenuta di effettuare «integrazioni, aggiornamenti e revisioni in tempi successivi»; Determina: Art. 1 Approvazione dei criteri per la classificazione dei farmaci innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la permanenza del requisito dell'innovativita' 1. Sono approvati i criteri per la classificazione dei farmaci innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la permanenza del requisito dell'innovativita' ai fini dell'eventuale riduzione del prezzo di rimborso, di cui all'Allegato 1, che costituisce parte integrante della presente determinazione.   Allegato 1 Criteri per la valutazione dell'innovativita' L'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale per una specifica indicazione, la sua ammissione alla rimborsabilita' e il possibile riconoscimento della innovativita', pur basandosi sostanzialmente sulle stesse evidenze, rappresentano tre procedure distinte, tra le quali non esiste una consequenzialita' automatica. I principali obiettivi della normativa riguardante l'innovativita' dei farmaci sono da un lato quello di garantire, armonizzandolo sul territorio nazionale, un rapido accesso a farmaci che possiedono un chiaro valore terapeutico aggiunto rispetto alle alternative disponibili, e dall'altro quello di incentivare lo sviluppo di farmaci che offrano sostanziali benefici terapeutici per i pazienti. Pur riconoscendo che ogni nuova terapia potrebbe possedere delle caratteristiche di innovativita' diverse ed aggiuntive rispetto a quanto previsto dai suddetti criteri, l'AIFA, previo parere della CTS, stabilisce che per l'attribuzione del carattere di innovativita' del farmaco in relazione ad una specifica indicazione sia necessaria la dimostrazione di un valore terapeutico aggiunto (rispetto alle altre terapie disponibili) nel trattamento di una patologia grave (intesa come una malattia ad esito potenzialmente mortale, oppure che induca ospedalizzazioni ripetute, o che ponga il paziente in pericolo di vita o che causi disabilita' in grado di compromettere significativamente la qualita' della vita). L'AIFA ritiene che il modello di valutazione dell'innovativita' del farmaco in relazione ad una indicazione debba essere unico per tutti i farmaci ma che potra' prevedere, qualora si rendesse necessario, l'utilizzo di ulteriori indicatori specifici. Il modello proposto prevede un approccio multidimensionale, che tenga conto di tre elementi fondamentali: 1. il bisogno terapeutico; 2. il valore terapeutico aggiunto; 3. la qualita' delle prove ovvero la robustezza degli studi clinici. 1) BISOGNO TERAPEUTICO Il bisogno terapeutico e' condizionato dalla disponibilita' di terapie per la patologia in oggetto ed indica quanto l'introduzione di una nuova terapia sia necessaria per dare risposta alle esigenze terapeutiche di una popolazione di pazienti. Ai fini del riconoscimento dell'innovativita' il bisogno terapeutico puo' essere graduato in cinque livelli: Massimo: assenza di opzioni terapeutiche per la specifica indicazione; Importante: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione, ma che non producono impatto su esiti clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto; Moderato: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione con impatto valutabile come limitato su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e/o con un profilo di sicurezza incerto o non del tutto soddisfacente; Scarso: presenza di una o piu' alternative terapeutiche per la specifica indicazione con impatto valutabile come elevato su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e con un profilo di sicurezza favorevole; Assente: presenza di alternative terapeutiche per la specifica indicazione in grado di modificare la storia naturale della malattia e con un profilo di sicurezza favorevole. 2) VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO (1) Il valore terapeutico aggiunto e' determinato dall'entita' del beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto. Ai fini del riconoscimento dell'innovativita' del farmaco in relazione all'indicazione specifica il valore terapeutico aggiunto puo' essere graduato in cinque livelli: Massimo: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente rilevanti rispetto alle alternative terapeutiche (qualora disponibili). Il farmaco e' in grado di guarire la malattia o comunque di modificarne significativamente la storia naturale; Importante: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente rilevanti, o capacita' di ridurre il rischio di complicazioni invalidanti o potenzialmente fatali, o migliore rapporto rischio/beneficio (R/B) rispetto alle alternative, o capacita' di evitare il ricorso a procedure cliniche ad alto rischio. Il farmaco modifica la storia naturale della malattia in una sottopopolazione di pazienti, o rappresenta comunque un vantaggio clinicamente rilevante, ad esempio in termini di qualita' della vita e di intervallo libero dalla malattia, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili; Moderato: maggiore efficacia di entita' moderata o dimostrata in alcune sottopopolazioni di pazienti o su esiti surrogati, e con effetti limitati sulla qualita' della vita. Per condizioni nelle quali sia ammissibile l'assenza di un comparatore, disponibilita' di evidenze suggestive di migliore efficacia clinica e profilo R/B piu' favorevole rispetto alle alternative terapeutiche disponibili; Scarso: maggiore efficacia che, tuttavia, e' stata dimostrata su esiti non clinicamente rilevanti oppure risulta di scarsa entita'. Vantaggi minori (ad esempio via di somministrazione piu' favorevole) rispetto alle alternative terapeutiche disponibili; Assente: assenza di un beneficio clinico aggiuntivo rispetto alle alternative terapeutiche disponibili. 3) QUALITA' DELLE PROVE La corretta valutazione del potenziale innovativo di un farmaco in relazione alla specifica indicazione dipende dalla qualita' delle prove scientifiche portate a supporto della richiesta. Per la valutazione di questo parametro l'AIFA decide di adottare il metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; http://www.jclinepi.com/content/jce-GRADE-Series). In base a tale valutazione, la qualita' potra' risultare: Alta; Moderata; Bassa; Molto bassa. PROCEDURA DI VALUTAZIONE Descrizione del processo. La richiesta di riconoscimento del requisito di innovativita' del farmaco in relazione alla singola indicazione dovra' essere sottomessa utilizzando l'apposito modulo predisposto da AIFA, contenente una guida sulla tipologia di informazioni e la modalita' di presentazione delle stesse. Resta fermo che l'AIFA, previo parere della CTS, potra' valutare l'innovativita' di un farmaco in relazione ad una indicazione specifica in presenza di evidenze scientifiche che ne supportino la fondatezza anche a prescindere dalla presentazione di una richiesta di riconoscimento del requisito di innovativita' da parte dell'azienda titolare. Per ciascuna richiesta saranno valutati il bisogno terapeutico, il valore terapeutico aggiunto e la qualita' delle prove. Il giudizio di innovativita' sara' formulato in base al profilo derivante dall'insieme delle valutazioni dei suddetti parametri. Potranno essere considerati innovativi i farmaci in relazione alle singole indicazioni ai quali siano stati riconosciuti un bisogno terapeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello «Massimo» o «Importante», ed una qualita' delle prove «Alta». L'innovativita' non potra', invece, essere riconosciuta in presenza di un bisogno terapeutico e/o di un valore terapeutico aggiunto giudicati come «Scarso» o «Assente», oppure di una qualita' delle prove giudicata «Bassa» o «Molto bassa». Situazioni intermedie saranno valutate caso per caso, tenendo conto del peso relativo dei singoli elementi considerati. Per i farmaci con indicazione per malattie rare, o comunque con tassi di prevalenza ad esse assimilabili, nella valutazione della qualita' delle prove si terra' conto della oggettiva difficolta' di condurre studi clinici gold standard e di adeguata potenza. In tali casi, pertanto, in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di forti indicazioni di un beneficio terapeutico aggiunto, sara' possibile attribuire l'innovativita' anche sulla base di prove di qualita' «Bassa». Al termine del processo, la CTS predisporra' una breve relazione, nella quale saranno descritte le valutazioni relative a ciascuno dei tre ambiti considerati, e sara' espresso il relativo giudizio finale. I possibili esiti della valutazione sono: riconoscimento dell'innovativita' in relazione alla singola indicazione terapeutica, a cui saranno associati l'inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi, oppure nel Fondo dei farmaci innovativi oncologici, i benefici economici previsti dall'art. 1, comma 403, legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017) e l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali nei termini previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2, decreto-legge n. 158/2012 convertito in legge n. 189/2012); riconoscimento dell'innovativita' condizionata (o potenziale in relazione alla singola indicazione terapeutica, che comporta unicamente l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali nei termini previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2, decreto-legge n. 158/2012 convertito in legge n. 189/2012); mancato riconoscimento dell'innovativita' in relazione alla singola indicazione terapeutica. La relazione sara' comunicata al richiedente, che potra' presentare controdeduzioni entro dieci giorni dalla comunicazione. L'esito finale e la relativa valutazione della CTS saranno rese pubbliche sul portale dell'AIFA contestualmente alla pubblicazione della determinazione di rimborsabilita' e prezzo. Il richiedente, in fase di compilazione del modulo, potra' chiedere l'esclusione dalla pubblicazione di eventuali dati sensibili. Come stabilito dall'art. 1, comma 402, della legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017), il riconoscimento dell'innovativita' ed i benefici conseguenti hanno una durata massima di trentasei mesi. La CTS attribuisce la durata dell'innovativita' in relazione alla specifica indicazione al momento del riconoscimento del requisito. La permanenza del carattere di innovativita' attribuito ad un farmaco sara' riconsiderata nel caso emergano evidenze che ne giustifichino la rivalutazione. Nella rivalutazione di farmaci ad innovativita' condizionata in relazione ad una specifica indicazione, la disponibilita' di nuove evidenze che venissero valutate positivamente dall'AIFA, previo parere della CTS, potra' portare al riconoscimento dell'innovativita' piena, con il conferimento dei benefici per il tempo residuo di durata prevista. In ogni caso, per i farmaci ad innovativita' condizionata la sussistenza del requisito sara' rivalutata decorsi 18 mesi dalla sua concessione, su istanza dell'azienda titolare o di ufficio. In presenza di evidenze che smentiscano quelle che ne avevano giustificato il riconoscimento o ne ridimensionino l'effetto, l'innovativita' del farmaco in relazione alla specifica indicazione non potra' essere confermata, e i benefici ad essa connessi decadranno, con conseguente avvio di una nuova negoziazione del prezzo e delle condizioni di rimborsabilita'. In caso di autorizzazione di una nuova indicazione di un farmaco gia' riconosciuto come innovativo rispetto ad altra indicazione, la CTS potra' avviare, su richiesta o autonomamente, la valutazione del requisito dell'innovativita'. In tal caso, la durata del beneficio non potra' superare i 36 mesi decorrenti dal riconoscimento dell'innovativita' della nuova indicazione. Farmaci «first in class» e «followers». Si stabilisce che i benefici associati al riconoscimento dell'innovativita' del farmaco in relazione alla specifica indicazione abbiano la durata massima di 36 mesi per il farmaco first in class, mentre eventuali followers che venissero riconosciuti come innovativi in relazione alla medesima indicazione potranno beneficiarne per il periodo residuo. Si stabilisce, inoltre, che l'inserimento nei fondi di cui alla legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017) e' garantito alle specifiche indicazioni relative ai farmaci riportati negli elenchi aggiornati mensilmente da AIFA sul proprio sito istituzionale, a partire dalla data di istituzione dei fondi ovvero il 1° gennaio 2017, fatta salva successiva data di efficacia per le singole indicazioni inserite negli elenchi, fino alla data di scadenza indicata, salvo rivalutazione dell'innovativita' da parte dell'AIFA, previo parere della CTS. Le modalita' operative del disposto normativo sopra citato verranno esplicitate dal decreto attuativo del Ministero della salute in corso di definizione. Il presente documento potra' essere oggetto di integrazioni, aggiornamenti e revisioni in tempi successivi. (1) Per i farmaci oncologici il gold standard e' la sopravvivenza globale (Overall Survival - OS). La mancanza di dati di OS dovra' essere adeguatamente giustificata e, in relazione al tipo di neoplasia ed al setting terapeutico, potranno essere considerati la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival - PFS), la sopravvivenza libera da malattia (Disease-Free Survival - DFS), la durata della risposta completa o altri esiti surrogati di cui, anche in base all'entita' dell'effetto, sia riconosciuto il valore predittivo di beneficio clinico. Nella valutazione dell'adeguatezza dell'esito selezionato, si terra' conto anche del relativo profilo di tossicita'.   Allegato 2 Parte di provvedimento in formato grafico   Art. 2 Approvazione del modulo per la richiesta del riconoscimento dell'innovativita' 1. E' approvato il modulo per la richiesta per il riconoscimento dell'innovativita' di cui all'Allegato 2, che costituisce parte integrante della presente determinazione.   Art. 3 Disposizioni finali 1. La presente determinazione, che sostituisce la determinazione n. 519/2017 richiamata in premessa, e' pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana e ha effetto dal giorno successivo a quello della sua pubblicazione, ed e' altresi' pubblicata sul sito istituzionale della Agenzia italiana del farmaco. Roma, 12 settembre 2017 Il direttore generale: Melazzini