Gazzetta n. 129 del 6 giugno 2018 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 17 maggio 2018 Aggiornamento e revisione di alcuni testi della XII edizione della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana. IL MINISTRO DELLA SALUTE Visto l'art. 32 della Costituzione; Visto l'art. 124 del regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, e successive modificazioni, recante «Approvazione del testo unico delle leggi sanitarie», che prevede che il Ministero dell'interno (oggi Ministero della salute) ogni cinque anni riveda e pubblichi la farmacopea ufficiale, alla quale sono allegati: l'elenco dei prodotti che il farmacista non puo' vendere se non in seguito a presentazione di ricetta medica, anche quando detti prodotti fanno parte di medicamenti composti o di specialita' medicinali; l'elenco dei prodotti la cui vendita e' subordinata a presentazione di ricetta medica rinnovata volta per volta, e da trattenersi dal farmacista, anche quando detti prodotti fanno parte di medicamenti composti o di specialita' medicinali; Visto il regio decreto 30 settembre 1938, n. 1706, recante «Approvazione del regolamento per il servizio farmaceutico»; Vista la legge 9 novembre 1961, n. 1242, recante «Revisione e pubblicazione della Farmacopea Ufficiale»; Vista la legge 22 ottobre 1973, n. 752, recante «Ratifica ed esecuzione della convenzione europea per la elaborazione di una farmacopea europea, adottata a Strasburgo il 22 luglio 1964»; Vista la legge 23 dicembre 1978, n. 833, e successive modificazioni, recante «Istituzione del servizio sanitario nazionale» e, in particolare, l'art. 29, comma 2, lettera h), che prevede che con legge dello Stato sono dettate norme per la revisione e la pubblicazione periodica della farmacopea ufficiale della Repubblica italiana, in armonia con le norme previste dalla farmacopea europea di cui alla legge del 22 ottobre 1973, n. 752; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive modificazioni, recante «Riordino della disciplina in materia sanitaria, a norma dell'art. 1 della legge 23 ottobre 1992, n. 421»; Visto l'art. 26 della legge 24 aprile 1998, n. 128, recante «Disposizioni per l'adempimento di obblighi derivanti dalla appartenenza dell'Italia alle Comunita' europee» che prevede che le edizioni della Farmacopea europea prevista dalla Convenzione adottata a Strasburgo il 22 luglio 1964, ratificata ai sensi della legge 22 ottobre 1973, n. 752, e i relativi aggiornamenti e supplementi, entrano in vigore nel territorio nazionale a decorrere dalla data stabilita con decreto del Ministro della sanita', da pubblicare nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, in conformita' alle decisioni adottate dal Consiglio d'Europa. I testi della Farmacopea europea sono posti a disposizione di qualunque interessato per consultazione e chiarimenti presso la segreteria tecnica della Commissione permanente per la revisione e la pubblicazione della Farmacopea ufficiale di cui alla legge 9 novembre 1961, n. 1242; Visto il decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 11 febbraio 2014, n. 59, recante «Regolamento di organizzazione del Ministero della salute, ai sensi dell'art. 2, comma 10-ter, del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito con modificazioni dalla legge 7 agosto 2013, n. 135 e dell'art. 2, comma 7 del decreto-legge 31 agosto 2013, n. 101 convertito, con modificazioni dalla legge 30 ottobre 2013, n. 125»; Visto il decreto del Ministro della salute 8 aprile 2015 di individuazione degli uffici dirigenziali di livello non generale, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 133 dell'11 giugno 2015 e successive modifiche; Visto il decreto legislativo 28 giugno 2012, n. 106, recante «Riorganizzazione degli enti vigilati dal Ministero della salute, a norma dell'art. 2 della legge 4 novembre 2010, n. 183» e, in particolare il Capo I (Riordino dell'Istituto superiore di sanita'); Visto il decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze, 24 ottobre 2014, recante «Approvazione dello Statuto dell'Istituto superiore di sanita', ai sensi dell'art. 2 del decreto legislativo 28 giugno 2012, n. 106», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 18 novembre 2014, n. 268; Visto il decreto del Ministro della salute 2 marzo 2016, recante «Approvazione del regolamento di organizzazione e funzionamento dell'Istituto superiore di sanita'», ai sensi dell'art. 3 del decreto legislativo 28 giugno 2012, n. 106, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 15 aprile 2016, n. 88; Visto il decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», con il quale e' stata istituita l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA); Visto il decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245, recante «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 28 settembre 2004, n. 228; Visto il decreto del Ministro della salute 29 marzo 2012, n. 53, recante «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»; Visto il decreto del Ministro della salute 3 dicembre 2008 (del quale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale n. 304 del 31 dicembre 2008), con il quale e' stato approvato il testo della XII edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana; Visto il decreto del Ministro della salute 26 febbraio 2010 (del quale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale n. 77 del 2 aprile 2010), con il quale e' stato approvato l'allegato «Integrazioni e correzioni alla XII edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana»; Vista la Farmacopea Europea 9ª edizione, aggiornata ed integrata in base alle risoluzioni del Consiglio d'Europa, European Committee on Pharmaceuticals and Pharmaceutical Care (CD-P-PH), adottata a seguito delle decisioni prese dalla Commissione europea di Farmacopea in applicazione delle disposizioni dell'art. 6 della predetta Convenzione europea; Visto il decreto ministeriale 28 novembre 2017 con il quale e' stato istituito il Tavolo di lavoro tecnico di supporto per la revisione e aggiornamento della Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana e, in particolare, l'art. 3, comma 2, che prevede che a conclusione dei propri lavori, il Tavolo di lavoro tecnico redige una proposta di revisione e aggiornamento della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana che viene trasmessa al Ministro per il tramite della Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico; Visto il decreto ministeriale 22 dicembre 2017 di integrazione della composizione del Tavolo di lavoro tecnico di supporto per la revisione e aggiornamento della Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana; Dato atto che il predetto Tavolo di lavoro tecnico nella seduta del 3 maggio 2018 ha approvato i nuovi testi delle Tabelle 2, 4, 5, 6, 7 e 8, dei sottocapitoli concernenti il «controllo delle impurezze» e le «impurezze elementali» e delle monografie concernenti le «preparazioni farmaceutiche» e le «sostanze per uso farmaceutico»; Vista la nota, prot. n. 26979 del 14 maggio 2018, con cui la Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico ha trasmesso al Ministro la proposta di revisione e aggiornamento della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana; Ritenuto di procedere all'approvazione del testo di revisione e aggiornamento ad alcuni testi della XII edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana, come approvati dal predetto Tavolo tecnico di lavoro, anche sulla base delle decisioni adottate dalla Commissione europea di Farmacopea; Decreta: Art. 1 1. Alla Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana XII edizione di cui al citato decreto 3 dicembre 2008 e all'Allegato «Integrazioni e correzioni alla XII edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana» di cui al citato decreto 26 febbraio 2010 sono apportate le seguenti modifiche: a) il sottocapitolo «5.10 Controllo delle Impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico» del capitolo 5. «Argomenti generali» e' sostituito con il sottocapitolo «5.10 Controllo delle Impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico» di cui all'allegato 1 del presente decreto; b) al capitolo 5. «Argomenti generali» e' aggiunto il sottocapitolo «5.20 Impurezze Elementali» di cui all'allegato 2 del presente decreto; c) la monografia generale «Sostanze per uso farmaceutico (2034)» e' sostituita con la monografia generale «Sostanze per uso farmaceutico (2034)», di cui all'allegato 3 del presente decreto; d) alla voce «Monografie generali» e' aggiunta la monografia generale «Preparazioni farmaceutiche (2619)», di cui all'allegato 4 al presente decreto; e) la Tabella n. 2 «Sostanze medicinali di cui le farmacie debbono essere provviste obbligatoriamente» e' sostituita con la Tabella n. 2 di cui all'allegato 5 al presente decreto; f) la Tabella n. 4 «Elenco dei prodotti che il farmacista non puo' vendere se non in seguito a presentazione di ricetta medica» e' sostituita con la Tabella n. 4 di cui all'allegato 6 del presente decreto; g) la Tabella n. 5 «Elenco dei prodotti la cui vendita e' subordinata a presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta e da ritirare dal farmacista» e' sostituita con la Tabella n. 5 di cui all'allegato 7 del presente decreto; h) la Tabella n. 6 «Apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia» e' sostituita con la Tabella n. 6 di cui all'allegato 8 del presente decreto; i) la Tabella n. 7 «Elenco delle sostanze, loro sali e preparazioni ad azione stupefacente o psicotropa» e' sostituita con la Tabella n. 7 di cui all'allegato 9 del presente decreto; l) la Tabella n. 8 «Dosi dei medicinali per l'adulto, oltre le quali il farmacista non puo' fare la spedizione, salvo il caso di dichiarazione speciale del medico» e' sostituita con la Tabella n. 8 di cui all'allegato 10 del presente decreto.   Allegato 1 Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico 5.10 CONTROLLO DELLE IMPUREZZE NELLE SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO PREAMBOLO Le monografie della Farmacopea Europea sulle sostanze per uso farmaceutico hanno come obiettivo quello di assicurare agli utilizzatori delle stesse sostanze una loro qualita' accettabile. Il ruolo della Farmacopea in materia di protezione della salute pubblica richiede che tali monografie permettano un controllo adeguato delle impurezze. La qualita' richiesta e' basata su considerazioni scientifiche, tecniche e regolatorie. I requisiti relativi alle impurezze sono riportati nelle monografie specifiche e nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico (2034).Le monografie specifiche e la monografia generale sono complementari: le monografie specifiche prescrivono i criteri di accettazione per le impurezze mentre la monografia generale definisce le esigenze relative alla qualificazione, identificazione e dichiarazione delle impurezze organiche eventualmente presenti nelle sostanze attive. Le soglie di dichiarazione, identificazione e qualificazione riportate nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico (2034) si applicano a tutte le sostanze correlate. Tuttavia se una monografia non contiene un saggio per le sostanze correlate basato su un metodo quantitativo, qualunque nuova impurezza presente al di sopra di una delle soglie puo' non essere evidenziata in quanto il saggio non ne permette la determinazione. Quanto previsto nella sezione Sostanze correlate della monografia generale Sostanze per uso farmaceutico (2034), in particolare le soglie di dichiarazione, identificazione e qualificazione, non si applica agli eccipienti; sono anche esclusi i prodotti biologici e biotecnologici, gli oligonucleotidi, i prodotti radiofarmaceutici, i prodotti di fermentazione e i prodotti semisintetici da essi derivati, i prodotti a base di droghe vegetali e i prodotti grezzi di origine animale o vegetale. Sebbene le soglie riportate nella monografia generale non si applicano, i concetti generali relative alla dichiarazione, identificazione (per quanto possibile) e qualificazione delle impurezze sono egualmente validi per tali classi di sostanze. Basi per la elaborazione delle monografie della Farmacopea Europea Le monografie della Farmacopea Europea sono elaborate per le sostanze presenti nei prodotti medicinali autorizzati dalle autorita' competenti dei Paesi firmataridella Convenzione relativa alla elaborazione di una Farmacopea Europea. Conseguentemente queste monografie non coprono necessariamente tutte le fonti, delle sostanze per uso farmaceutico presenti sulmercato mondiale. Le impurezze organiche e inorganiche presenti in quelle sostanze che sono state valutate dalle autorita' competenti sono qualificate rispetto alla sicurezza d'uso al massimo contenuto autorizzato (per la dose massima giornaliera), a meno che nuovi dati posteriori alla valutazione sulla sicurezza d'uso ne giustifichino dei limiti piu' bassi. Le monografie della Farmacopea Europea sulle sostanze per uso farmaceutico sono elaborate da gruppi di esperti e gruppi di lavoro in collaborazione con le autorita' nazionali di farmacopea, le autorita' competenti per l'autorizzazione all'immissione al commercio, con i laboratori nazionali di controllo e il laboratorio della Farmacopea Europea; sono anche assistiti dai produttori delle sostanze e/o dai fabbricanti di prodotti farmaceutici che utilizzano tali sostanze. Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico La qualita' delle sostanze, per quel che riguarda le impurezze, e' controllata da un insieme di saggi prescritti nelle monografie. Questi saggi riguardano le impurezze organiche e inorganiche rilevanti in connessione con la fonte di provenienza delle sostanze attive contenute nei prodotti medicinali autorizzati. Il controllo dei solventi residui e' l'oggetto delle disposizioni contenute nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico (2034) e nel capitolo generale 5.4 Solventi residui. Il certificato di adeguatezza di una monografia della Farmacopea Europea indica, per una sostanza di una precisa fonte di provenienza, i solventi residui che sono controllati insieme ai criteri di accettazione specificati e il metodo di controllo convalidato qualora questo differisca da quelli descritti nel capitolo generale 2.4.24 Identificazione e controllo dei solventi residui. Le monografie delle sostanze chimiche organiche di norma hanno un saggio dal titolo "Sostanze correlate" che riguarda impurezze organiche pertinenti. A questo saggio possono essere aggiunti altri saggi specifici nel caso in cui il saggio generale non controlla una data impurezza o quando dei motivi particolari (per esempio ragioni connesse alla sicurezza d'uso) giustificano di prescrivere un controllo speciale. Quando una monografia non contiene il saggio "Sostanze correlate" (o equivalente) ma solamente dei saggi specifici, l'utilizzatore di una sostanza deve comunque assicurarsi che il controllo delle impurezze organiche sia adeguato; quelle il cui tenore e' superiore alla soglia di identificazione devono essere identificate (nella misura possibile) e quelle il cui tenore e' superiore alla soglia di qualificazione debbono, salvo giustificazione, essere qualificate (vedi anche la sezione "Raccomandazioni agli utilizzatori delle monografie di sostanze attive"). Nel caso in cui una monografia controlli sostanze con profili di impurezze diversi, si puo' avere sia un singolo saggio per le sostanze correlate che copra tutte le impurezze menzionate nella sezione Impurezze, sia un insieme di saggi che permettano il controllo di tutti i profili di impurezze conosciute. E' allora possibile verificare la conformita' alla monografia applicando solamente quei saggi che sono pertinenti al profilo di impurezza noto per la fonte di provenienza della sostanza. Alcune istruzioni per il controllo delle impurezze possono essere incluse nella sezione Produzione di una monografia, per esempio quando il solo metodo analitico appropriato per il controllo di una data impurezza deve essere effettuato dal produttore in quanto il metodo e' tecnicamente troppo complesso per essere di uso generale o non puo' essere applicato alla sostanza farmaceutica finale e/o quando la convalida del processo di produzione (inclusa la fase di purificazione) costituisce una garanzia di controllo sufficiente. Sezione Impurezze nelle monografie sulle sostanze attive La sezione Impurezze di una monografia riporta la lista delle impurezze (con la struttura e la denominazione chimica quando possibile) generalmente organiche che sono rivelate dai saggi prescritti nella monografia stessa. Questa informazione e' basata sui dati disponibili al momento della elaborazione o della revisione della monografia e non e' necessariamente esaustiva. La sezione comprende le impurezze specificate e, quando indicato, le altre impurezze rivelabili. Le impurezze specificate hanno un criterio di accettazione non piu' grande di quello autorizzato dalle autorita' competenti. Le altre impurezze rivelabili sono delle impurezze potenziali con una struttura definita ma normalmente non presenti, al di sopra della soglia di identificazione, nelle sostanze usate nei prodotti medicinali che sono stati autorizzati dalle autorita' competenti dei Paesi firmatari della Convenzione. Vengono riportate nella sezione Impurezze per informazione. Nel caso in cui in una sostanza attiva viene trovata una impurezza diversa dalle impurezze specificate e' responsabilita' dell'utilizzatore della sostanza verificare se tale impurezza deve essere identificata/qualificata tenendo conto del suo contenuto, natura, dose massima giornaliera, soglia di identificazione/qualificazione in accordo con la monografia generale Sostanze per uso farmaceutico (2034) sezione Sostanze correlate. Da notare che, per le sostanze che hanno esclusivo uso veterinario, vengono applicate delle soglie specifiche. Interpretazione del saggio per le sostanze correlate nelle monografie sulle sostanze attive Una monografia specifica su una sostanza per uso farmaceutico deve essere letta e interpretata congiuntamente con la monografia generale sulle Sostanze per uso farmaceutico (2034). Quando per le impurezze ("qualunque altra impurezza", "altre impurezze", "qualunque impurezza") e' prescritto un criterio di accettazione generale che equivale a un contenuto nominale superiore alla soglia di identificazione applicabile per la sostanza considerata (vedi Sostanze per uso farmaceutico (2034)), questo limite si applica unicamente alle impurezze specificate menzionate nella sezione Impurezze. Se sono presenti altre impurezze e' opportuno determinare, alla luce delle disposizioni della monografia generale, se e' necessario identificarle (nella misura possibile), dichiararle, specificarle e qualificarle. L'utilizzatore della sostanza ha la responsabilita' di determinare la validita' dei criteri di accettazione per le impurezze non riportate nella sezione Impurezze e citate come "altre impurezze rivelabili". I criteri di accettazione per il saggio delle sostanze correlate sono presentati in modi differenti all'interno delle monografie esistenti; l'albero decisionale (Figura 5.10.1) puo' essere d'aiuto nell'interpretazione dei criteri generali di accettazione e della loro correlazione con la sezione Impurezze della monografia. I criteri generali di accettazione per le "altre" impurezze sono espressi in vari modi all'interno delle monografie: "ogni altra impurezza", "altre impurezze", "ogni impurezza", "ogni macchia", "ogni banda", etc. I criteri generali di accettazione si possono applicare solo a certe impurezze specificate oppure alle impurezze non specificate e a certe impurezze specificate, in relazione alla natura della sostanza attiva e alla soglia di identificazione applicabile. In attesa di un adattamento editoriale delle monografie gia' pubblicate che utilizzino una terminologia inequivocabile, puo' essere usato l'albero decisionale (Figura 5.10.-1) per determinare il criterio di accettazione che deve essere applicato. Parte di provvedimento in formato grafico =========== *I requisiti di questa sezione si applicano alle sostanze attive, ad eccezione di: prodotti biologici e biotecnologici; oligonucleotidi; prodotti radiofarmaceutici; prodotti di fermentazione e prodotti semisintetici da essi derivati; prodotti grezzi di origine animale o vegetale; prodotti a base di piante. **Per applicare la sezione Sostanze correlate della monografia Sostanze per uso farmaceutico (2034): - deve essere definito un criterio individuale di accettazione per ogni impurezza che puo' essere presente sopra la soglia di identificazione; - deve essere possibile identificare ogni impurezza con un criterio di accettazione superiore alla soglia di identificazione; - ogni impurezza con un criterio di accettazione superiore alla soglia di qualificazione deve essere qualificata. =========== Figura 5.10. -1. Albero decisionale per l'interpretazione dei criteri generali di accettazione per le "altre" impurezze all'interno delle monografie. Raccomandazioni agli utilizzatori delle monografie delle sostanze attive. Le monografie danno delle specifiche atte a garantire un'adeguata qualita' delle sostanze con profili di impurezze corrispondenti a quelli presi in considerazione durante l'elaborazione e/o revisione delle monografie stesse. E'responsabilita' dell'utilizzatore di una sostanza verificare che la monografia permetta un controllo adeguato delle impurezze per una sostanza per uso farmaceutico da una data fonte, specialmente mediante l'uso della procedura di certificazione di adeguatezza delle monografie della Farmacopea Europea. Una monografia con un saggio per le sostanze correlate basato su un metodo quantitativo (come cromatografia liquida, gas cromatografia ed elettroforesi capillare) garantisce un adeguato controllo delle impurezze, per una sostanza ottenuta da una data fonte, se le impurezze presenti in quantita' superiore alla soglia di identificazione applicabile sono impurezze specificate riportate nella sezione Impurezze. Se la sostanza contiene impurezze diverse da quelle menzionate nella sezione Impurezze e' necessario verificare che tali impurezze siano rivelabili mediante il metodo descritto nella monografia. In caso contrario, dovra' essere sviluppato un nuovo metodo e dovra' essere richiesta la revisione della monografia. In base ai contenuti trovati e ai limiti proposti, dovra' essere considerata l'identificazione e/o la qualificazione di queste impurezze. Quando un solo saggio sulle sostanze correlate copre diversi profili di impurezze, dovranno essere riportate nel certificato di analisi solo le impurezze per il profilo noto per una singola fonte della sostanza, a meno che il detentore della autorizzazione all'immissione in commercio non utilizzi delle sostanze attive che hanno differenti profili di impurezze. Identificazione delle impurezze (assegnazione dei picchi) Quando una monografia ha un limite singolo per una impurezza, e' spesso necessario definire dei mezzi per l'identificazione di tale impurezza, per esempio mediante una sostanza di riferimento, un cromatogramma rappresentativo o la ritenzione relativa. L'utilizzatore della sostanza puo' trovare necessario identificare delle impurezze diverse da quelle per le quali la monografia fornisce un mezzo di identificazione, come ad esempio nel caso in cui si vuole verificare l'applicabilita' della specifica per un dato profilo di impurezze in confronto con la sezione Impurezze. La Farmacopea Europea non fornisce sostanze di riferimento, cromatogrammi rappresentativi o informazioni sulle ritenzioni relative oltre quanto riportato nella monografia. Gli utilizzatori dovranno percio' applicare le tecniche scientifiche di identificazione al momento disponibili. Nuove impurezze. Impurezze specificate al di sopra del limite specificato Quando un nuovo processo di fabbricazione o una modifica ad un processo consolidato da' luogo alla formazione di una nuova impurezza e' necessario applicare quanto disposto dalla monografia Sostanze per uso farmaceutico (2034) in relazione alla identificazione e qualificazione e verificare l'adeguatezza della monografia al controllo della nuova impurezza. Il certificato di adeguatezza costituisce uno strumento che conferma, per una sostanza di una data fonte, che la nuova impurezza e' adeguatamente controllata o propone un metodo di controllo con un criterio di accettazione definito. In questo secondo caso dovra' essere iniziato il processo di revisione della monografia. Qualora un nuovo processo di fabbricazione o una modifica ad un processo consolidato dia luogo alla formazione di una impurezza specificata in quantita' superiore al limite specificato, e' necessario applicare quanto previsto dalla monografia Sostanze per uso farmaceutico (2034) in relazione alla qualificazione. Espressione dei criteri di accettazione Nelle monografie i criteri di accettazione per le sostanze correlate sono espressi in termini di confronto di area del picco (saggi comparativi) oppure come valori numerici. Metodi cromatografici. Il capitolo generale 2.2.46 Tecniche di separazione cromatografica tratta i vari aspetti del controllo delle impurezze. Sono comunque disponibili nel sito Web del EDQM informazioni, se considerate utili, sul nome commerciale delle colonne, altri reagenti e apparecchiature ritenute idonee durante la elaborazione delle monografie, GLOSSARIO Altre impurezze rivelabili: impurezze potenziali con struttura definita rivelabili mediante i saggi della monografia, ma che non sono normalmente presenti al di sopra della soglia di identificazione nelle sostanze usate per i prodotti medicinali autorizzati dalle competenti autorita' dei Paesi firmatari della Convenzione. Sono impurezze non specificate e vengono pertanto limitate mediante un criterio di accettazione generale. Concentrazione nominale: la concentrazione di una impurezza calcolata sulla base della concentrazione della soluzione di riferimento prescritta e tenendo conto del fattore di correzione prescritto. Impurezza: qualunque componente di unasostanza per uso farmaceutico diverso dalla entita' chimica definita come sostanza. Impurezza identificata: una impurezza per la quale e' stata ottenuta una caratterizzazione strutturale. Impurezza non identificata: impurezza le cui caratteristiche strutturali non sono state definite e che viene definita unicamente mediante proprieta' analitiche qualitative (ad esempio, ritenzione relativa). Impurezza non specificata: impurezza limitata da un criterio di accettazione generale e non individualmente riportata con il suo criterio di accettazione specifico. Impurezza potenziale: una impurezza che teoricamente puo' formarsi nel processo di fabbricazione o durante la conservazione. Puo' o non puo' essere effettivamente presente nella sostanza. Quando e' noto che una impurezza potenziale sia rilevata dai saggi della monografia ma non e' noto che sia normalmente presente nelle sostanze usate nei prodotti medicinali autorizzati dalle autorita' competenti dei Paesi firmatari della Convenzione, essa verra' inclusa, per informazione, nella sezione Impurezze sotto la voce Altre impurezze rivelabili. Impurezza specificata: una impurezza che in una monografia e' individualmente elencata e limitata con uno specifico criterio di accettazione. Una impurezza specificata puo' essere sia identificata che non identificata. Limite di esclusione: contenuto nominale al quale o al di sotto del quale, nei saggi cromatografici, i picchi/segnali non sono presi in considerazione per il calcolo della somma delle impurezze. I valori numerici del limite di esclusione e della soglia di dichiarazione sono generalmente gli stessi. Qualificazione: il processo di acquisizione e di valutazione dei dati che permettono di stabilire la "sicurezza biologica" di una singola impurezza, o di un profilo di impurezze, al livello(i) specificato(i). Soglia di dichiarazione: il limite al di sopra del quale una impurezza deve essere dichiarata. Sinonimo: livello di dichiarazione. Soglia di identificazione: il limite al di sopra del quale una impurezza deve essere identificata. Soglia di qualificazione: il limite al di sopra del quale una impurezza deve essere qualificata. Sostanze correlate: il titolo usato nelle monografie per i saggi generali relativi alle impurezze organiche.   Allegato 2 5.20 IMPUREZZE ELEMENTALI L'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ha adottato la linea guida ICH Q3D per le impurezze elementali nei prodotti medicinali formulati. La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) applica questa linea guida ai prodotti medicinali formulati (da ora indicati, cosi' come nella linea guida ICH Q3D, come "prodotti medicinali"), con l'eccezione dei prodotti per uso veterinario, delle preparazioni senza autorizzazione all'immissione in commercio e dei prodotti esclusi dallo scopo della linea guida. La linea guida definisce, per gli elementi a rischio tossicologico che possono essere presenti nei prodotti medicinali, un'esposizione giornaliera permessa (Permitted Daily Exposure, PDE), tenendo conto della via di somministrazione. La linea guida descrive anche alcuni approcci accettabili per stabilire le concentrazioni delle impurezze elementali nei prodotti medicinali o nei componenti degli stessi, per garantire che per queste impurezze non sia superato il valore di PDE. Parti dell'introduzione e dello scopo della linea guida sono riportati di seguito; il testo completo e' disponibile sul sito web ICH. I prodotti medicinali contenenti proteine purificate e polipeptidi (compresi proteine e polipeptidi di origine ricombinante o non-ricombinante), i loro derivati e prodotti di cui sono componenti (per esempio coniugati) sono compresi nello scopo della linea guida, come lo sono i prodotti medicinali contenenti polipeptidi di sintesi, polinucleotidi ed oligosaccaridi. La linea guida non si applica a medicinali di origine vegetale, radiofarmaci, vaccini, metaboliti cellulari, prodotti a base di DNA, estratti allergenici, cellule, sangue intero, componenti cellulari del sangue o derivati del sangue, compresi plasma e derivati del plasma, soluzioni per dialisi non destinate alla circolazione sistemica, ed elementi che sono intenzionalmente aggiunti al prodotto medicinale a scopo terapeutico. La linea guida non si applica ai prodotti per terapia genica, per terapia cellulare e ai tessuti ingegnerizzati. In alcune regioni ICH tali prodotti sono noti come medicinali per terapie avanzate. La linea guida non si applica a prodotti medicinali utilizzati nelle fasi di sviluppo della ricerca clinica. Una volta che il processo di sviluppo e' ultimato, i principi contenuti nella linea guida possono essere utili per valutare le impurezze elementali che possono essere presenti in un nuovo prodotto medicinale. Nei prodotti medicinali le impurezze elementali possono provenire da diverse fonti: possono essere residui di catalizzatori e/o reagenti aggiunti intenzionalmente nella sintesi o possono essere presenti come impurezze (per esempio provenienti da interazioni con le apparecchiature di produzione o con il sistema contenitore/chiusura o presenti nei componenti del prodotto medicinale). Poiche' le impurezze elementali non apportano alcun beneficio terapeutico al paziente, i loro livelli nei prodotti medicinali devono essere controllati entro limiti accettabili. Non ci si aspetta che un richiedente restringa i limiti sulla base della capacita' del processo, a condizione che le impurezze elementali nei prodotti medicinali non eccedano i valori di PDE. I valori di PDE stabiliti nella linea guida sono considerati protettivi della salute pubblica per ogni popolazione di pazienti. In alcuni casi possono essere necessari livelli piu' bassi di impurezze elementali quando livelli inferiori alle soglie di tossicita' hanno dimostrato avere un impatto su altri attributi di qualita' del prodotto medicinale (p.es. sulla degradazione della sostanza attiva catalizzata dall'elemento in questione).   Allegato 3 2034 SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO Corpora ad usum pharmaceuticum DEFINIZIONE Le sostanze per uso farmaceutico sono sostanze organiche o inorganiche, utilizzate come sostanze attive o eccipienti per la produzione di prodotti medicinali per uso umano o veterinario. Possono essere ottenute da fonti naturali o prodotte per estrazione da materiali grezzi, per fermentazione o per sintesi. Questa monografia generale non si applica alle droghe vegetali, alle droghe vegetali per preparazioni omeopatiche, alle preparazioni a base di droghe vegetali, agli estratti, alle tinture madri per preparazioni omeopatiche che sono oggetto di monografie generali separate (Droghe vegetali (1433), Droghe vegetali per preparazioni omeopatiche (2045), Preparazioni a base di droghe vegetali (1434), Estratti (0765), Tinture madri per preparazioni omeopatiche (2029)). Non si applica alle materie prime per preparazioni omeopatiche tranne quando nella parte non omeopatica della Farmacopea, e' presente la monografia individuale per la sostanza in questione. Questa monografia generale non si applica ai precursori chimici per preparazioni radiofarmaceutiche che sono l'argomento di una monografia separata (Precursori chimici per preparazioni radiofarmaceutiche (2902)) Quando una sostanza per uso farmaceutico non descritta in una monografia individuale della Farmacopea viene usata in un prodotto medicinale preparato per le speciali esigenze di singoli pazienti, l'osservanza di quanto previsto dalle specifiche della presente monografia generale viene decisa alla luce di una valutazione di rischio che prende in considerazione sia il tipo di qualita' disponibile della sostanza che il suo uso previsto. Quando i prodotti medicinali sono fabbricati utilizzando sostanze per uso farmaceutico di origine umana o animale, si applicano i requisiti del capitolo 5.1.7. Sicurezza virale. Le sostanze per uso farmaceutico possono essere utilizzate sia come tali che come materie prime di una successiva formulazione per la preparazione di prodotti medicinali. In funzione del tipo di formulazione, alcune sostanze possono essere usate sia come sostanze attive che come eccipienti. Le sostanze solide possono essere compattate, rivestite, granulate, polverizzate fino ad una certa finezza o possono essere sottoposte ad altri trattamenti. Una monografia e' applicabile ad una sostanza trattata con un eccipiente solo quando tale trattamento viene menzionato nella sezione Definizione della monografia. Sostanza per uso farmaceutico di qualita' speciale. Salvo indicazione diversa o limitazione specifica nelle monografie individuali, una sostanza per uso farmaceutico e' destinata all'uso umano e veterinario, ed e' di qualita' appropriata per la produzione di tutte le forme farmaceutiche nelle quali puo' essere utilizzata. Polimorfismo. Le monografie individuali generalmente non specificano forme cristalline o amorfe, a meno che non sia influenzata la biodisponibilita'. Tutte le forme di una sostanza per uso farmaceutico soddisfano ai requisiti della monografia, se non diversamente indicato. PRODUZIONE Le sostanze per uso farmaceutico sono prodotte mediante procedure destinate ad assicurare una qualita' riproducibile, e soddisfano ai requisiti della monografia individuale o alle specifiche approvate. La produzione delle sostanze attive deve essere condotta in accordo alle norme di buona pratica di fabbricazione. Per il controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico si applicano le disposizioni del capitolo generale 5.10. Che sia o no specificato nella monografia individuale che la sostanza per uso farmaceutico: - e' una proteina ricombinante o un'altra sostanza ottenuta in seguito a modificazione genetica, la sostanza soddisfa, se del caso, anche ai requisiti della monografia generale sui Prodotti ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante (0784); - e' ottenuta da animali suscettibili alle encefalopatie spongiformi trasmissibili diverse dall'infezione sperimentale, la sostanza soddisfa, se del caso, anche ai requisiti della monografia generale sui Prodotti aventi il rischio di trasmettere gli agenti delle encefalopatie spongiformi animali (1483); - e' una sostanza ottenuta mediante un processo di fermentazione, in cui i microrganismi interessati siano o no modificati mediante procedimenti tradizionali o mediante la tecnologia del DNA ricombinante (rDNA), la sostanza soddisfa, se del caso, ai requisiti della monografia generale Prodotti di fermentazione (1468). Se durante la produzione sono utilizzati solventi, essi devono essere di qualita' appropriata. Inoltre, sono da prendere in considerazione la loro tossicita' e il loro livello residuo (5.4). Se durante la produzione e' usata acqua, essa deve essere di qualita' appropriata. L'identita' delle impurezze elementali derivate dall'utilizzo di catalizzatori e reagenti aggiunti intenzionalmente e' nota e devono essere stabilite strategie per il loro controllo, utilizzando i principi di gestione del rischio. Se le sostanze sono prodotte o trattate per ottenere una certa forma o qualita', quella forma specifica o qualita' della sostanza soddisfa ai requisiti della monografia. Alcuni saggi correlati con la funzionalita' possono essere descritti per il controllo di proprieta' suscettibili di influenzare l'idoneita' della sostanza e conseguentemente le proprieta' delle forme farmaceutiche preparate da essa. Le sostanze polverizzate possono essere trattate in modo da ottenere un certo grado di finezza (2.9.35). Le sostanze compattate sono trattate al fine di aumentare le dimensioni delle particelle, di ottenere particelle di una forma specifica e/o di aumentare la massa della sostanza per unita' di volume. Le sostanze attive rivestite sono costituite da particelle della sostanza attiva rivestite con uno o piu' eccipienti appropriati. Le sostanze attive granulate sono particelle con dimensione e/o forma specifica prodotte mediante granulazione a partire direttamente dalla sostanza attiva o mediante l'uso di uno o piu' appropriati eccipienti. Se le sostanze sono trattate con eccipienti, questi soddisfano ai requisiti della loro monografia o, qualora non esista tale monografia, alle specifiche approvate. Quando le sostanze attive sono state trattate con eccipienti per produrre, ad esempio, sostanze rivestite o granulate, il trattamento deve essere fatto nel rispetto della buona pratica di fabbricazione (GMP) e le sostanze trattate sono considerate come intermedi nella fabbricazione di un prodotto medicinale. CARATTERI Le indicazioni che figurano nella sezione Caratteri (per es. indicazioni circa la solubilita' o una temperatura di decomposizione) non devono essere interpretate in senso stretto, e non costituiscono specifiche. Esse sono riportate come informazione. Quando una sostanza puo' presentare polimorfismo, questo puo' essere segnalato nella sezione Caratteri al fine di attirare l'attenzione dell'utilizzatore su questa caratteristica di cui si deve tener conto durante la formulazione di una preparazione. IDENTIFICAZIONE Nel caso in cui la sezione Identificazione di una monografia individuale contenga le sottosezioni Prima identificazione e Seconda identificazione, il saggio o i saggi che costituiscono la Prima identificazione possono essere usati in qualunque circostanza. Il saggio o i saggi che costituiscono la Seconda identificazione possono essere utilizzati nelle farmacie a condizione che possa essere dimostrato che la sostanza o la preparazione sia completamente tracciabile con un lotto per il quale sia certificata la conformita' a tutti gli altri requisiti della monografia. Alcune monografie forniscono due o piu' serie di saggi come prima identificazione che sono equivalenti e possono essere utilizzati indipendentemente. Uno o piu' di queste serie contengono normalmente un riferimento incrociato a un saggio contenuto nella sezione Saggi della monografia. Cio' puo' essere utilizzato per semplificare il lavoro dell'analista che effettua l'identificazione e i saggi prescritti. Per esempio, una serie di saggi di identificazione presenta un riferimento ad un test di purezza enantiomerica mentre un'altra serie di saggi rinvia a un saggio di rotazione ottica specifica: lo scopo dei due e' lo stesso, cioe' la verifica che e' presente l'enantiomero corretto. SAGGI Polimorfismo (5.9). Se la natura di una forma cristallina o amorfa impone certe restrizioni per essere usata nelle preparazioni, la natura della specifica forma cristallina o amorfa viene identificata, la sua morfologia e' adeguatamente controllata e la sua identita' e' riportata in etichetta. Sostanze correlate. Se non diversamente prescritto o giustificato e autorizzato, le impurezze organiche presenti nelle sostanze attive devono essere dichiarate, identificate ogni volta che sia possibile, e qualificate cosi' come indicato nella Tabella 2034.-1 o nella tabella 2034-2 per i peptidi ottenuti per sintesi chimica. Tabella 2034. -1. Dichiarazione, identificazione e qualificazione delle impurezze organiche nelle sostanze attive. Parte di provvedimento in formato grafico Tabella 2034-2. Dichiarazione, identificazione e qualificazione delle impurezze organiche nei peptidi ottenuti da sintesi chimica. -----------------+-----------------+-------------------+ Limite di | Limite di | Limite di | dichiarazione | identificazione | qualificazione | -----------------+ ----------------+-------------------+ > 0,1 per cento | > 0,5 per cento | > 1,0 per cento | -----------------+ ----------------+-------------------+ Particolari limiti possono essere applicati per quelle impurezze che hanno una non comune attivita', o che danno luogo a effetti farmacologici inaspettati o a effetti tossici. Per impurezze reattive nei confronti del DNA devono essere soddisfatti i requisiti stabiliti dalla linea guida ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk per le sostanze attive da utilizzare in prodotti medicinali per uso umano, nei casi definiti nello scopo della linea guida. Qualora una monografia individuale non preveda un adeguato controllo per una nuova impurezza, deve essere sviluppato un saggio adeguato per tale controllo e incluso nelle specifiche della sostanza. Questi requisiti non si applicano ai prodotti biologici e biotecnologici, , agli oligonucleotidi, ai prodotti di fermentazione e ai prodotti semisintetici da questi derivati, ai prodotti grezzi di derivazione animale o vegetale, o ai prodotti medicinali di origine vegetale. Impurezze elementali. La dose giornaliera permessa per le impurezze elementali (p.es. come inclusa nella linea guida ICH Q3D, i cui principi sono riportati nel capitolo generale 5.20 Impurezze elementali) si applica al prodotto medicinale formulato. Le monografie individuali delle sostanze per uso farmaceutico non riportano pertanto le specifiche per le impurezze elementali, se non prescritto in modo diverso. Solventi residui. Il contenuto di solventi residui e' limitato secondo i principi definiti nel capitolo generale (5.4), usando il metodo generale (2.4.24) o un altro metodo appropriato. Nel caso in cui viene effettuata la determinazione quantitativa di un solvente residuo, ma non viene eseguito un saggio per la perdita all'essiccamento, il contenuto di solvente residuo deve essere preso in considerazione per il calcolo del contenuto della sostanza attiva, del potere rotatorio specifico e della assorbanza specifica. Qualita' microbiologica. Le monografie individuali riportano i criteri di accettabilita' della qualita' microbiologica quando tale controllo e' necessario. La tabella 5.1.4-2. Criteri di accettabilita' della qualita' microbiologica delle sostanze per uso farmaceutico non sterili nel capitolo 5.1.4. Qualita' microbiologica delle preparazioni farmaceutiche fornisce raccomandazioni sulla qualita' microbiologica che sono di rilevanza generale per le sostanze soggette a contaminazione microbica. A seconda della natura della sostanza e dell'uso previsto, possono essere giustificati differenti criteri di accettazione. Sterilita' (2.6.1). Le sostanze per uso farmaceutico destinate alla preparazione di forme farmaceutiche sterili senza essere sottoposte ad un ulteriore appropriato procedimento di sterilizzazione, o presentate come sostanze sterili, soddisfano al saggio di sterilita'. Endotossine batteriche (2.6.14). Le sostanze per uso farmaceutico soddisfano al saggio per le endotossine batteriche se sono etichettate come sostanze esenti da endotossine batteriche o se sono destinate all'uso nella produzione di preparazioni parenterali o di preparazioni per irrigazione che non prevedono una ulteriore adeguata procedura per la rimozione delle endotossine batteriche. Il limite, se non indicato nella monografia individuale, e' determinato in accordo con le raccomandazioni del capitolo generale 5.1.10 Linee guida per il saggio delle endotossine batteriche. Pirogeni (2.6.8). Le sostanze per uso farmaceutico per le quali e' giustificato l'utilizzo del saggio per i pirogeni al posto del saggio per le endotossine batteriche e che sono presentate come sostanze esenti da pirogeni, soddisfano al saggio per i pirogeni. Il limite e il metodo di saggio da utilizzare sono indicati nella monografia individuale o approvati dall'autorita' competente. Il saggio per le endotossine batteriche puo' sostituire quello per i pirogeni sulla base di un'appropriata convalida dei saggi per le endotossine batteriche e i pirogeni. Proprieta' supplementari. Il controllo di proprieta' supplementari (per es. le caratteristiche fisiche, le caratteristiche correlate con la funzionalita') puo' essere necessario per alcuni singoli processi di fabbricazione o per alcune formulazioni. Gradi di qualita' particolari di una sostanza (come sterile, esente da endotossine, apirogena ecc.) possono essere ottenute con processi di produzione quali quelli utilizzati per la produzione di preparazioni per uso parenterale o di altre forme farmaceutiche, e i requisiti appropriati possono essere specificati nella monografia individuale. DOSAGGIO Se non diversamente giustificato e autorizzato, il titolo delle sostanze per uso farmaceutico viene determinato mediante metodi appropriati. ETICHETTE In generale, l'etichetta e' disciplinata da accordi internazionali e da regolamenti sovranazionali e nazionali. Le indicazioni che figurano sotto la voce Etichette non sono dunque complete e, inoltre, sono obbligatorie ai fini della Farmacopea solo le specifiche necessarie a dimostrare la conformita' o meno ai requisiti della monografia. Tutte le altre informazioni sono indicate a titolo di raccomandazione. Quando nella Farmacopea e' usato il termine "etichetta", le indicazioni possono apparire sul contenitore, sulla confezione, su un foglietto che accompagna la confezione o sul certificato di analisi allegato al prodotto come deciso dall'autorita' competente. Se del caso, l'etichetta prevede le indicazioni che la sostanza e': - destinata a un uso specifico, - di una forma cristallina distinta, - di uno specifico grado di finezza, - compattata, - rivestita, - granulata, - sterile, - esente da endotossine batteriche, - esente da pirogeni, - contenente agenti di scorrimento. Se del caso, l'etichetta riporta: - il grado di idratazione, - il nome e la concentrazione di ogni eccipiente.   Allegato 4 2619 PREPARAZIONI FARMACEUTICHE Pharmaceutica INTRODUZIONE Questa monografia e' da intendersi come fonte di riferimento degli standard di Farmacopea per le sostanze attive, gli eccipienti e le forme farmaceutiche, che devono essere applicati nella produzione/preparazione di preparazioni farmaceutiche, ma non una guida sulle modalita' di produzione in quanto e' disponibile una linea guida specifica sui metodi di produzione e relativi controlli. La monografia non si applica ai prodotti medicinali sperimentali, ma le autorita' competenti possono far riferimento agli standard di Farmacopea nell'autorizzazione di studi clinici che usano prodotti medicinali sperimentali. DEFINIZIONI Le preparazioni farmaceutiche sono prodotti medicinali generalmente costituiti da sostanze attive che possono essere combinate con eccipienti, formulate in una forma farmaceutica adatta per l'uso specifico che se ne intende fare, quando necessario dopo ricostituzione, presentati in un idoneo contenitore appropriatamente etichettato. Le preparazioni farmaceutiche possono essere autorizzate dall'autorita' competente, oppure prive di autorizzazione e preparate per necessita' specifiche di pazienti in accordo alla normativa. Ci sono 2 categorie di preparazioni farmaceutiche prive di autorizzazione: - preparazioni estemporanee, cioe' preparazioni farmaceutiche preparate individualmente per uno specifico paziente o gruppo di pazienti, fornite dopo la preparazione; - stock di preparazioni, cioe' preparazioni farmaceutiche preparate in anticipo e conservate fino al ricevimento di una richiesta di fornitura. Oltre a quanto stabilito da questa monografia, le preparazioni farmaceutiche rispettano anche le Prescrizioni Generali e i relativi capitoli generali della Farmacopea. I capitoli generali sono di norma forniti per informazione e diventano obbligatori quando si fa riferimento ad essi in una monografia generale o specifica, a meno che tale riferimento sia riportato in modo che indichi che esso non rende obbligatorio il testo a cui si riferisce, ma piuttosto che tale testo sia citato per informazione. Quando pertinente, le preparazioni farmaceutiche rispettano anche le monografie delle forme farmaceutiche (ad esempio Capsule (0016), Compresse (0478)) e le monografie generali relative alle preparazioni farmaceutiche (ad esempio Prodotti allergenici (1063), Piante per tisane (1435), Preparazioni omeopatiche (1038), Granuli omeopatici rivestiti (2786), Granuli omeopatici impregnati (2079), Sierimmuni di origine animale per uso umano (0084), Sierimmuni per uso veterinario (0030), Anticorpi monoclonali per uso umano (2031), Preparazioni radiofarmaceutiche (0125), Vaccini per uso umano (0153), Vaccini per uso veterinario (0062)). Quando le preparazioni farmaceutiche sono prodotte/preparate usando materiali di origine umana o animale, si applicano, quando appropriato, i requisiti generali dei capitoli generali 5.1.7 Sicurezza virale, 5.2.6 Valutazione dell'innocuita' dei vaccini e dei sierimmuni per uso veterinari e 5.2.8 Minimizzazione del rischio di trasmettere gli agenti dell'encefalopatie spongiformi animali tramite i prodotti medicinali per uso umano e veterinario. CONSIDERAZIONI ETICHE E GUIDA NELLA PREPARAZIONE DI PREPARAZIONI FARMACEUTICHE PRIVE DI AUTORIZZAZIONE Il principio normativo di base per le preparazioni farmaceutiche e' quello, soggetto a specifiche esenzioni, che nessuna preparazione farmaceutica puo' essere immessa sul mercato senza un'appropriata autorizzazione all'immissione in commercio. Le esenzioni dal requisito di una formale autorizzazione permettono la fornitura di prodotti medicinali privi di autorizzazione per soddisfare le specifiche necessita' di pazienti individuali. In ogni caso, quando si decide di utilizzare una preparazione priva di autorizzazione, tutti i professionisti sanitari coinvolti (ad esempio, il medico prescrittore e/o il farmacista preparatore) hanno, nella loro area di responsabilita', un dovere di attenzione nei confronti del paziente che riceve la preparazione farmaceutica. Quando si prende in considerazione l'allestimento di una preparazione farmaceutica priva di autorizzazione viene adottato un adeguato livello di valutazione del rischio. La valutazione del rischio identifica: - le criticita' di differenti parametri (ad esempio, qualita' delle sostanze attive, eccipienti e contenitori; schema del processo di preparazione; entita' e significativita' dei saggi; stabilita' della preparazione) che possono influenzare la qualita' della preparazione; e - il rischio che la preparazione puo' presentare per un determinato gruppo di pazienti. Sulla base della valutazione del rischio, la persona responsabile della preparazione deve garantire, con un adeguato livello di sicurezza, che la preparazione farmaceutica, nel corso del suo periodo di validita', sia di una qualita' appropriata, adeguata e adatta al suo scopo. Per stock di preparazioni, le condizioni di conservazione e il periodo di validita' devono essere giustificati sulla base, ad esempio, di dati analitici o di un giudizio professionale che puo' essere basato su riferimenti di letteratura. PRODUZIONE Le attivita' di produzione/preparazione devono avvenire nell'ambito di un sistema di qualita' adeguato e devono essere conformi agli standard in essere per la specifica tipologia di prodotto. I prodotti soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio devono essere conformi ai requisiti previsti dalla loro autorizzazione. Per prodotti non soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio, e' di particolare importanza l'esecuzione di una analisi del rischio in linea con quanto previsto dalla sezione "Considerazioni etiche e guida per la preparazione di prodotti non soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio" in quanto tali prodotti non sono stati precedentemente valutati da un'autorita' competente. Formulazione. Durante lo sviluppo farmaceutico o prima delle attivita' di produzione/preparazione, sono identificati e giustificati i componenti adatti, i processi, i controlli e le specifiche atti a garantire l'adeguatezzadel prodotto per lo scopo a cui e' destinato. Questo include la valutazione delle caratteristiche di un ingrediente o step di un processo, per identificare quali sono critici ai fini dell'ottenimento di una preparazione farmaceutica della qualita' voluta. Sostanze attive ed eccipienti. Le sostanze attive e gli eccipienti utilizzati nella formulazione di preparazioni farmaceutiche sono conformi ai requisiti delle monografie generali di pertinenza, ad esempioSostanze per uso farmaceutico (2034), Essenze (2098), Estratti (0765), Droghe vegetali (1433), Preparazioni a base di droghe vegetali (1434), Droghe vegetali per preparazioni omeopatiche (2045), Tinture madri per preparazioni omeopatiche (2029), Metodi di preparazione di materiali di partenza omeopatici e diluizioni (2371), Prodotti di fermentazione (1468), Prodotti aventi il rischio di trasmettere gli agenti delle encefalopatie spongiformi animali (1483), Prodotti ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante (0784), Oli grassi vegetali (1579). In aggiunta, quando esistono monografie specifiche, la qualita' delle sostanze attive e degli eccipienti utilizzati devono essere conformi alle stesse. Quando non esistono monografie specifiche, deve essere definita la qualita' necessaria, tenendo conto dell'utilizzo e dei rischi associati. Quando le caratteristiche chimico-fisiche di una sostanza attiva e le caratteristiche funzionali (FRC) di un eccipiente (per esempio granulometria, viscosita', polimorfismo) sono critiche in relazione al loro ruolo nel processo di produzionee agli attributi di qualita' della preparazione farmaceutica, queste caratteristiche devono essere identificate e controllate. Informazioni dettagliate sulle FRC sono fornite nel capitolo generale 5.15. "Caratteristiche legate alla funzionalita' degli eccipienti". Qualita' microbiologica. La formulazione di una preparazione farmaceutica ed il relativo contenitore devono garantire che la qualita' microbiologica sia adeguata al loro utilizzo. Durante lo sviluppo deve essere dimostrato che l'attivita' antimicrobica della preparazione tal quale o, se necessario, con l'aggiunta di un appropriato conservante/i o tramite la selezione di un appropriato contenitore, preservino adeguatamente la stessa dagli effetti avversi che possono derivare da una contaminazione microbiologica o dalla sua proliferazione durante la conservazione e l'uso della preparazione. Un idoneo metodo di controllo e i relativi criteri per valutare le proprieta' conservanti della formulazione sono descritti nel capitolo generale 5.1.3. "Efficacia della conservazione antimicrobica". Se le preparazioni non presentano adeguata efficacia antimicrobica e non contengono conservanti antimicrobici, queste devono essere distribuite in contenitori a dose singola o in contenitori multidose che prevengano la contaminazione microbica del loro contenuto dopo l'apertura. Nella produzione/preparazione delle preparazioni farmaceutiche non-sterili sono prese tutte le misure necessarie per garantire la loro qualita' microbiologica; raccomandazioni su questo aspetto sono fornite nei capitoli generali 5.1.4. "Qualita' microbiologica delle preparazioni farmaceutiche e delle sostanze per uso farmaceutico non sterili" e 5.1.8."Qualita' microbiologica dei medicinali di origine vegetale per uso orale". Le preparazioni sterili sono prodotte/preparate utilizzando materiali e metodi volti a garantire la sterilita', evitare l'introduzione di contaminanti e la crescita di microorganismi; raccomandazioni su questo aspetto sono fornite nel capitolo generale 5.1.1.Metodi di preparazione di prodotti sterili. Contenitori. Deve essere scelto un contenitore adatto. La scelta e' fatta in base all'utilizzo finale della preparazione, alle proprieta' del contenitore, al periodo di validita' richiesto, ad eventuali incompatibilita' prodotto/contenitore. Quando applicabile, i contenitori per preparazioni farmaceutiche sono conformi ai requisiti dei contenitori (3.2 e sottosezioni) e dei materiali usati per la produzione dei contenitori (3.1 e sottosezioni). Stabilita'. I requisiti di stabilita' delle preparazioni farmaceutiche dipendono dal loro utilizzo finale e dalla data di scadenza prevista. Dove applicabile, devono essere valutate la probabilita' e la criticita' dei possibili prodotti di degradazione della/e sostanza/e attiva/e e/o dei prodotti di reazione della/e sostanza/e attiva/e con un eccipiente e/o con il contenitore con il quale sono a diretto contatto. A seconda del risultato di tale valutazione, andranno fissati e controllati i limiti dei prodotti di degradazione e/o di reazione nella preparazione farmaceutica. Per i prodotti soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio e' richiesto uno studio di stabilita'. I metodi utilizzati per i test di stabilita' sono validati e devono essere in grado di controllare la stabilita' di tutte le caratteristiche della preparazione, cioe' consentono di quantificare i prodotti di degradazione e le variazioni delle caratteristiche fisiche. SAGGI Le monografie specifiche delle forme farmaceutiche descrivono i saggi pertinenti da effettuare per garantire la qualita' appropriata di una specifica forma farmaceutica. Quando l'effettuazione dei saggi non e' praticamente realizzabile, nel caso di preparazioni farmaceutiche prive di autorizzazione all'immissione in commercio (per esempio per la dimensione del lotto o per vincoli nella tempistica), si implementano altri metodi idonei per assicurare che sia raggiunta la qualita' appropriata in accordo con la valutazione del rischio effettuata e con ogni lineaguida locale o requisiti di legge. Normalmente le preparazioni di stock sono controllate in misura maggiore rispetto alle preparazioni estemporanee. I seguenti saggi sono applicabili a molte preparazioni e sono pertanto elencati di seguito: Aspetto. L'aspetto (per esempio dimensioni, forma e colore) di una preparazione farmaceutica deve essere controllato. Identificazione e saggi di purezza. Ove applicabile, sulle preparazioni farmaceutiche si eseguono i seguenti saggi: - identificazione della(e) sostanza(e) attiva(e); - identificazione di (un) eccipiente(i) specifico(i), come i conservanti; - saggi di purezza (per esempio indagine sui prodotti di degradazione, sui solventi residui (2.4.24) o su altre impurezze correlate, sterilita' (2.6.1)); - test di sicurezza (per esempio saggi di sicurezza su prodotti biologici). Impurezze elementali. Il capitolo generale 5.20 Impurezze Elementali si applica alle preparazioni farmaceutiche con eccezione dei prodotti per uso veterinario, delle preparazioni prive di autorizzazione all'immissione in commercio e degli altri prodotti esclusi dallo scopo del sopracitato capitolo. Nel caso di preparazioni farmaceutiche al di fuori dello scopo del capitolo generale 5.20, i produttori restano responsabili del controllo dei livelli delle impurezze elementali utilizzando i principi della gestione del rischio. Quando cio' e' appropriato, i controlli sono effettuati con le opportune procedure analitiche in accordo con il capitolo generale 2.4.20 Determinazione delle impurezze elementali. Uniformita' (2.9.40 o 2.9.5/2.9.6). Le preparazioni farmaceutiche in unita' a dose singola soddisfano il (i) saggio(i) come stabilito nella monografia della specifica forma farmaceutica. Se e' giustificato ed autorizzato, il capitolo generale 2.9.40 puo' essere applicato solo al momento del rilascio. Nei seguenti casi si applicano requisiti particolari di uniformita': - per le droghe vegetali e per le preparazioni a base di droghe vegetali non e' richiesta la conformita' al capitolo generale 2.9.40; - per le preparazioni omeopatiche le disposizioni dei capitoli generali 2.9.6 e 2.9.40 non sono generalmente appropriate, tuttavia, in determinate circostanze, la conformita' a questi capitoli generali puo' essere richiesta dalle autorita' competenti; - per preparazioni a base di vitamine singole o multivitaminici e di elementi in traccia non e' richiesta la conformita' ai capitoli generali 2.9.6 e 2.9.40 (solo relativamente all'uniformita' di contenuto); - in circostanze giustificate ed autorizzate, per altre preparazioni, puo' non essere richiesta dalle autorita' competenti la conformita' ai capitoli generali 2.9.6 e 2.9.40. Standard di riferimento. Standard di riferimento possono essere necessari in varie fasi del controllo di qualita' delle preparazioni farmaceutiche. Essi sono definiti e controllati tenendo debitamente conto del capitolo generale 5.12 Standard di riferimento. DETERMINAZIONE QUANTITATIVA Tranne quando sia altrimenti giustificato ed autorizzato, nelle preparazioni farmaceutiche vengono determinati i contenuti delle sostanze attive e di eccipienti specifici come i conservanti. I limiti devono essere definiti e giustificati. Si usano metodi idoneie validati. Se si usano metodi descritti nelle monografie delle rispettive sostanze attive, deve essere dimostrato che non siano influenzati dalla presenza di eccipienti e/o dalla formulazione. Standard di riferimento. Vedi Saggi. ETICHETTATURA E CONSERVAZIONE Si applicano i requisiti di etichettatura pertinenti descritti nelle monografie generali delle forme farmaceutiche. Inoltre si applicano le norme pertinenti dell'Unione Europea o altre norme in vigore. GLOSSARIO Formulazione: la progettazione di una formula appropriata (compresi i materiali, i processi, ecc.) che assicuri che il paziente riceva la preparazione farmaceutica idonea, in una forma appropriata che possieda la qualita' richiesta e che sia stabile ed efficace per il periodo di validita' indicato. Preparazione farmaceutica autorizzata: un prodotto medicinale per cui e' stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio da un'autorita' competente. Produzione: tutte le operazioni di acquisto di materiali e prodotti, Produzione, Controllo Qualita', rilascio, immagazzinamento e distribuzione dei prodotti medicinali e relativi controlli. Preparazione (di una preparazione farmaceutica priva di autorizzazione all'immissione in commercio): la "produzione" di preparazioni prive di autorizzazione all'immissione in commercio da parte o su richiesta di farmacie o di altri enti sanitari (il termine "preparazione" e' utilizzato al posto di "produzione" per distinguerla chiaramente dalla produzione industriale di preparazioni farmaceutiche autorizzate). Ricostituzione: manipolazione che permette l'uso di un prodotto medicinale con autorizzazione all'immissione in commercio in accordo con le istruzioni fornite nel riassunto delle caratteristiche del prodotto o del foglio illustrativo per il paziente. Analisi del rischio: l'identificazione dei pericoli e l'analisi e la valutazione dei rischi associati all'esposizione a tali pericoli. Preparazione farmaceutica priva di autorizzazione all'immissione in commercio: un prodotto medicinale per cui non e' necessario avere l'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata da un'autorita' competente, ma che e' preparato secondo la legislazione per specifiche necessita' del paziente.   Allegato 5 TABELLA N. 2 "Sostanze medicinali" di cui le farmacie debbono essere provviste obbligatoriamente (Art.123, lett. a del Testo Unico delle Leggi Sanitarie (TULS) approvato con R.D. 27 luglio 1934, n. 1265; art. 34 del Regolamento per il Servizio Farmaceutico approvato con R.D. 30 settembre 1938, n. 1706). Le farmacie sono obbligate ad essere provviste dei medicinali indicati nella presente tabella nei quantitativi ritenuti sufficienti al regolare espletamento del loro servizio e nelle forme - salvo diverse specificazioni nell'elenco - e nei dosaggi rispondenti alle abituali esigenze terapeutiche, nonche' nei confezionamenti piu' idonei alla loro conservazione ed al loro pratico impiego. Per le basi e gli acidi liberi, l'obbligo e' soddisfatto anche con la detenzione di un loro sale. Nella presente tabella viene riportato: - in carattere "retto" quanto deve essere tenuto in farmacia come sostanza o dispositivo medico, - in carattere "corsivo" quanto deve essere tenuto in farmacia come sostanza e/o come prodotto medicinale. Ace-inibitori(1) Acetazolamide Acetilcisteina Acido acetilsalicilico Acido tranexamico Acqua depurata Acqua sterile per preparazioni iniettabili Adrenalina p.i. Aminofillina (teofillina-etilendiammina) p.i. Amiodarone Amminoglicosidici(1) Antagonisti beta-adrenergici(1) Anticoagulanti cumarolici(1) Antinfiammatori derivati dell'acido acetico(1) Antinfiammatori derivati dell'acido propionico(1) Antistaminici antiH1 orali e p.i.(1) Antistaminici antiH2(1) Antiulcera inibitori della pompa acida(1) Benzodiazepine orali(1) Calcio antagonisti diidropiridinici(1) Calcio antagonisti fenilalchilamminici(1) Carbamazepina Carbone attivato Cefalosporine orali e p.i.(1) Chinolonici orali(1) Codeina fosfato Contraccettivi sistemici ormonali(1) Cortisonici orali e p.i.(1) Diazepam p.i. Digossina Eparinici p.i.(1) Eritromicina o altro macrolide Esteri nitrici per via sublinguale(1) Estradiolo Etanolo 96 per cento Fenitoina Fenobarbital orale e p.i. Fentanil transdermico Flumazenil Furosemide orale e p.i. Glucagone Glucosio infusione endovenosa(2) Idroclorotiazide o altro diuretico tiazidico Immunoglobuline umane antitetaniche Insulina umana p.i.(1) Iodio Ipoglicemizzante orale(1) Litio carbonato Magnesio idrossido + Alluminio ossido idrato Metoclopramide p.i. Morfina p.i., soluzione orale e solido orale Naloxone Nifedipina soluzione orale Ossigeno Oxicam derivati(1) Paracetamolo Penicilline orali e p.i.(1) Potassio ioduro Pralidossima metilsolfato p.i. Progesterone p.i. Salbutamolo aerosol Scopolamina butilbromuro p.i. Sierimmune antivipera(3) Simeticone Sodio cloruro soluzione isotonica p.i.(2) Sulfametoxazolo + trimetoprim (Co-trimossazolo) Tetracicline(1) Tramadolo Vaccino tetanico(1) Vitamina K ----------------- (1) Una del gruppo (2) Con idoneo dispositivo per infusione venosa (3) L'obbligo e' limitato ai Servizi di farmacia di Ospedali con Centro antiveleni Nota. Le farmacie ospedaliere saranno provviste inoltre dei medicinali necessari a soddisfare le piu' comuni specifiche esigenze terapeutiche delle strutture. In caso di carenza nel circuito distributivo delle sostanze o dei medicinali inseriti nel presente elenco, l'impossibilita' di assolvere al previsto obbligo e' documentata dal possesso di un documento giustificativo - cartaceo o elettronico - che attesti lo stato di indisponibilita'.   Allegato 6 TABELLA N. 4 Elenco dei prodotti che il farmacista non puo' vendere se non in seguito a presentazione di ricetta medica (Art. 124, lettera a del TULS modificato con Legge 7 novembre 1942, n. 1528, Decreto del Presidente della Repubblica del 9 ottobre 1990, n. 309 e successive modifiche, art. 88 del Decreto legislativo 24 aprile 2006 n.219 e successive modifiche e integrazioni, Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193). 1) Preparazioni di barbiturici in associazione ad altri principi attivi, ad eccezione di quelle preparazioni ad azione antalgica che contengono quantita' di barbiturici, per dose unitaria, tali da aver giustificato la loro esenzione dall'obbligo di ricetta in sede di AIC delle preparazioni stesse come medicinale industriale. 2) Tranquillanti, ansiolitici e derivati pirazolopirimidinici, neurolettici, salvo quelli previsti nella Tabella N. 5. 3) Antidepressivi salvo quelli previsti nella Tabella N. 5. 4) Antiepilettici non barbiturici. 5) Preparazioni di ipnotici non barbiturici in associazione ad altri principi attivi, ad eccezione di quelle preparazioni ad indicazione antalgica che contengono quantita' di ipnotico non barbiturico, per dose unitaria, tali da aver giustificato la loro esenzione dall'obbligo di ricetta in sede AIC delle preparazioni stesse come medicinale industriale. 6) Antispastici, anticolinergici, miorilassanti ad azione centrale e procinetici. 7) Antiulcera peptica (antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa acida, ecc.). 8) Cardiovascolari (cardiotonici, antianginosi, anti-aritmici, betabloccanti, ecc.). 9) Diuretici, antipertensivi, preparazioni per applicazione cutanea contenenti minoxidil in concentrazione superiore al 5 per cento. 10) Vasoattivi. 11) Uricosurici e antigottosi. 12) Antimicrobici (sulfamidici, antibiotici, antifungini), antivirali. 13) Ormoni sintetici ed estrattivi, medicinali ad azione ormonica, ad eccezione della melatonina in quantita' inferiore a 2 mg per dose. 14) Tutti i medicinali contenenti estrogeni, progestinici, soli ed associati, aventi come esclusiva indicazione la prevenzione del concepimento. 15) Antiparkinsoniani. 16) Anticoagulanti ed emocoagulanti, escluse le preparazioni per applicazione cutanea. 17) Antistaminici escluse le preparazioni per applicazione cutanea. 18) Ipoglicemizzanti e iperglicemizzanti. 19) Analgesici non stupefacenti, antinfiammatori, antireumatici, ad eccezione delle preparazioni previste ai punti 1) e 5) della presente tabella e di quelle per applicazione cutanea. 20) Ipolipidemizzanti, ipocolesterolemizzanti. 21) Medicinali a base di vitamine, quando siano presentati in dosi tali da poter determinare danni da ipervitaminosi. 22) Preparati per la tosse ad azione centrale, salvo quanto previsto dal punto 30) della presente tabella. 23) Medicinali contenenti sostanze attive psicotrope incluse nella tabella dei medicinali, Sezione E, per i quali la ripetibilita' della vendita e' consentita per un periodo non superiore ai 30 giorni e complessivamente non piu' di 3 volte. 24) Antiemetici ed antinausea, esclusi i preparati a base di dimenidrinato. 25) Antidoti ad azione specifica, ad eccezione del naloxone iniettabile. 26) Vaccini semplici o misti, preventivi e curativi, escluso il punto 11) della Tabella N. 5. 27) Sieri preventivi e curativi. 28) Antiprotozoari e antielmintici. 29) Tutti i medicinali per uso parenterale (intramuscolare, endovenoso, ecc.) ad eccezione dell'acqua sterile per preparazioni iniettabili e di sodio cloruro soluzione 0,9 per cento (soluzione fisiologica). 30) Composizioni per somministrazioni ad uso diverso da quello parenterale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantita', espressa in base anidra, non superiore a 10 mg per unita' di somministrazione o in quantita' percentuale, espressa in base anidra, inferiore all'1 per cento p/V (peso/Volume) della soluzione multidose. Composizioni per somministrazione rettale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantita', espressa in base anidra, non superiore a 20 mg per unita' di somministrazione. 31) Immunostimolanti. 32) I medicinali veterinari prescritti ad animali da compagnia e per essi indicati in modo esclusivo, ad eccezione di quelli riportati all'ultimo periodo del punto 18) della Tabella N. 5. Il Ministero della salute puo' espressamente autorizzare alcuni chemioterapici, antibiotici ed antiparassitari orali qualora siano destinati al trattamento di animali di allevamenti a carattere familiare che producono per autoconsumo. 33) Medicinali usati nella disfunzione erettile. 34) Tutti i nuovi prodotti introdotti in terapia fatta salva ogni determinazione dell'Autorita' competente. Note. E' comunque subordinata a presentazione obbligatoria della ricetta medica la vendita dei medicinali per i quali l'Autorita' competente faccia obbligo di riportare sulle etichette la scritta "Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica". L'Autorita' competente potra' ammettere alla vendita senza ricetta medica preparazioni medicinali appartenenti alle categorie elencate, qualora per dose unitaria, quantita' contenuta nella singola confezione, natura del medicinale e modalita' d'uso, non risultino pericolose. Sono altresi' esentati dalla vendita dietro presentazione di ricetta medica i preparati officinali allestiti in farmacia che contengano una quantita' per dose e per confezione di principio attivo uguale o inferiore a quella del medicinale industriale esentato in sede di AIC ad eccezione di quelli che sono soggetti alla Legge 14.12.2000, n. 376, e successive modificazioni. I preparati magistrali a base di principi attivi che non siano riconducibili ad una categoria terapeutica presente in tabella, ma per i quali esista un equivalente medicinale industriale autorizzato ai sensi degli artt. 92, 93 e 94 del Decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni, devono essere dispensati alle medesime condizioni previste per lo stesso medicinale autorizzato. -------- ANNOTAZIONI - La ripetibilita' della vendita dei medicinali per uso umano, soggetti all'obbligo di ricetta medica, e' consentita, salvo diversa indicazione del medico, per un periodo non superiore a sei mesi a partire dal giorno successivo alla data di compilazione della ricetta e comunque per non piu' di dieci volte, ad esclusione dei medicinali contenenti sostanze stupefacenti e psicotrope, di cui alla Tabella dei Medicinali, Sez. E, per i quali la ripetibilita' della vendita e' consentita per un periodo non superiore a trenta giorni a partire dal giorno successivo alla data di compilazione della ricetta e complessivamente per non piu' di tre volte (DM 7 agosto 2006). L'indicazione da parte del medico di un numero di confezioni superiore all'unita' esclude la ripetibilita' della ricetta. Il farmacista deve conservare per sei mesi copia della ricetta quando prescriva un preparato magistrale o officinale.   Allegato 7 TABELLA N. 5 Elenco dei prodotti la cui vendita e' subordinata a presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta e da ritirare dal farmacista (Art. 124, lettera b, del TULS approvato con R.D. 27 luglio 1934, n. 1265, modificato con Legge 7 novembre 1942, n. 1528; Decreto del Presidente della Repubblica del 9 ottobre 1990, n. 309 e successive modifiche, artt. 89 e 143 Decreto legislativo 24 aprile 2006 n. 219 e successive modifiche e integrazioni Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193). 1) Medicinali a base di sostanze stupefacenti e psicotrope indicate nella Tabella dei Medicinali, sez. B, C, D approvata con decreto ministeriale, in applicazione al D.P.R. 9 ottobre 1990, n. 309 e successive modifiche. 2) Anoressizzanti. (1) 3) Medicinali per uso parenterale a base di benzodiazepine e derivati della fenotiazina e dell'aloperidolo. 4) Inibitori della monoaminossidasi a base di tranilcipromina; medicinali a base di clozapina e medicinali antidemenza anticolinesterasici. 5) Curarici e anestetici generali. Anestetici locali, escluse le preparazioni per applicazione cutanea, non oftalmiche. 6) Alprostadil soluzione iniettabile. 7) Citostatici. Immunosoppressori. 8) Anabolizzanti, ad eccezione del nandrolone che e' soggetto a prescrizione speciale con ricetta medica a ricalco. 9) Medicinali a base di fenilbutazone, nimesulide, tramadolo, escluse le preparazioni per applicazione cutanea. 10) Tutti i medicinali a base di estrogeni, progestinici, soli od associati, ciproterone, danazolo; inibitori della prolattina a base di cabergolina; sono esclusi i preparati per la contraccezione di emergenza a base di levonorgestrel e ulipristal destinate a maggiori di anni 18 che possono essere esitate senza ricetta medica. 11) Vaccini delle epatiti. 12) Medicinali a base di ketorolac. 13) Medicinali a base di epoietine. 14) Medicinali a base di ticlopidina. 15) Medicinali a base di isotretinoina ed acitretina esclusi quelli per applicazione cutanea. 16) I preparati magistrali a base delle sostanze incluse nelle classi farmacologiche della Legge 14.12.2000, n. 376 e successive modifiche, integrazioni e decreti correlati, tranne quelli per i quali la legge prevede ricetta ripetibile. 17) I medicinali per uso umano prescritti per indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate secondo gli articoli 3 e 5 del DL 17 febbraio 1998, n. 23 coordinato con il testo della Legge 8 aprile 1998, n. 94. 18) I medicinali veterinari indicati anche, o esclusivamente, per animali destinati alla produzione di alimenti per l'uomo che, in relazione alle categorie terapeutiche previste nel decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193 e successive modifiche ed integrazioni, riportino sulla confezione la dicitura "Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica veterinaria in triplice copia non ripetibile"; i medicinali prescritti dal medico veterinario per le somministrazioni ad animali destinati alla produzione di alimenti per l'uomo secondo le condizioni previste dall'art. 11 del decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193 e successive modifiche e integrazioni. 19) I medicinali veterinari indicati per animali destinati alla produzione di alimenti per l'uomo, per i quali non e' richiesta la ricetta in triplice copia, come previsto al punto 18) della presente tabella; i medicinali veterinari omeopatici autorizzati con procedura semplificata secondo l'art. 20 del decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193 e successive modificazioni e integrazioni; i medicinali veterinari autorizzati solo per animali da compagnia che riportino sulla confezione la dicitura "Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica veterinaria non ripetibile". 20) I medicinali per uso umano prescritti dal medico veterinario per la somministrazione ad animali da compagnia secondo le condizioni previste dall'art. 10, del decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193 e successive modifiche ed integrazioni. 21) I preparati magistrali prescritti ad animali destinati alla produzione di alimenti per l'uomo sono soggetti alle disposizioni previste dal primo periodo del punto 18) della presente tabella; quelli destinati ad animali da compagnia al punto 19) della presente tabella. (1) Le preparazioni galeniche a scopo dimagrante devono rispettare la normativa vigente Note. Per l'acquisto, la detenzione, la vendita e le operazioni di documentazione delle sostanze stupefacenti e psicotrope e loro preparazioni indicate nella Tabella dei Medicinali, sez. A approvata con decreto ministeriale, in applicazione degli articoli 13 e 14 del D.P.R. 9 ottobre 1990, n. 309 e successive modifiche, vanno rispettate le disposizioni della legge medesima e delle successive integrazioni e modifiche. E' comunque subordinata a presentazione obbligatoria della ricetta medica da rinnovare volta per volta, da ritirare da parte del farmacista, la vendita dei medicinali soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio per i quali l'Autorita' competente faccia obbligo di riportare sulle etichette la dicitura "Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola volta" o dizione analoga. Con decreto del Ministro della salute possono essere stabilite, nel rispetto di direttive e raccomandazioni della Comunita' Europea, condizioni e prescrizioni di carattere generale relative a tutti i medicinali o a particolari gruppi di essi, ivi comprese disposizioni sull'etichettatura e sul confezionamento dei medicinali e sulle modalita' di prescrizione e di impiego. Il Ministro della salute puo' vietare l'utilizzazione di medicinali, anche preparati in farmacia, ritenuti pericolosi per la salute pubblica, senza che cio' comporti differenziazione tra il medicinale di origine industriale e il preparato magistrale. La ricetta medica da rinnovare volta per volta (non ripetibile), relativa ai medicinali soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio ai sensi del Decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modifiche, ha validita' limitata a trenta giorni escluso il giorno di emissione e deve essere ritirata dal farmacista che e' tenuto a conservarla per sei mesi dalla data di spedizione e quindi a distruggerla per evitare l'accesso di terzi ai dati in essa contenuti ai sensi del Decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 282, qualora non la consegni all'Autorita' competente per il rimborso del prezzo a carico del Servizio sanitario nazionale; la ricetta priva del nome e cognome del paziente o del suo codice fiscale (o delle sole iniziali, nei casi in cui disposizioni di carattere speciale esigano la riservatezza dei trattamenti), della data e della firma del medico non ha validita'. In ogni altro caso la ricetta non ripetibile ha validita' limitata a trenta giorni. Il farmacista deve conservare per almeno sei mesi dalla data di spedizione le ricette non ripetibili relative ai preparati magistrali e officinali. Nel caso di ricette contenenti sostanze soggette alla Legge 14.12.2000, n. 376, i sei mesi decorrono a partire dal 31 gennaio dell'anno in cui viene effettuata la trasmissione dei dati al Ministero della salute. Per la documentazione delle ricette veterinarie il farmacista e' tenuto, in base al decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193 e successive modifiche ed integrazioni, a conservare per cinque anni la copia della ricetta medica veterinaria in triplice copia, la cui validita' massima e' di dieci giorni lavorativi dalla data di emissione, di cui al punto 18) della presente tabella e per sei mesi le ricette non ripetibili di cui ai punti 19) e 20) della presente tabella. I preparati magistrali a base di principi attivi che non siano riconducibili ad una categoria terapeutica presente in tabella, ma per i quali esista un equivalente medicinale industriale autorizzato ai sensi degli artt. 92, 93 e 94 del Decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e successive modificazioni, devono essere dispensati alle medesime condizioni previste per lo stesso medicinale autorizzato. I medici veterinari, qualora ricorrano le condizioni previste dalla normativa vigente, possono prescrivere medicinali ad uso umano soggetti a ricetta limitativa, di cui sopra, dietro presentazione di ricetta non ripetibile in triplice copia, per approvvigionamento per scorta, e tali medicinali possono essere somministrati esclusivamente dal veterinario all'animale in cura (art. 84 del DLvo 193/06 e successive modifiche)   Allegato 8 TABELLA N. 6 Apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia (Art. 34, secondo comma e art. 44 del Regolamento per il Servizio Farmaceutico R.D. 30 settembre 1938, n. 1706) 1) Bilancia sensibile a 1 mg della portata di almeno 500 g o in alternativa due distinte bilance, l'una sensibile a 1 mg della portata di almeno 50 g e l'altra sensibile a 0,50 g della portata di almeno 2 kg. 2) Bagno maria od altra apparecchiatura idonea ad assicurare, nel riscaldamento, temperature fino a 100 °C. 3) Armadio frigorifero in grado di assicurare le corrette condizioni di conservazione, compresi i limiti di temperatura quando previsti. 4) Apparecchio per il punto di fusione. 5) Corredo di vetreria chimica comune e graduata, sufficiente alla esecuzione delle preparazioni. 6) Percolatore - Concentratore a vuoto. (1) 7) Incapsulatrice. (2) 8) Comprimitrice. (3) 9) Sistema di aspirazione per polveri. (4) 10) Stampi o valve in plastica per ovuli e supposte. (5) 11) Strumentazione e dispositivi necessari a garantire la sterilita' delle preparazioni. (6) Oltre agli apparecchi elencati, le farmacie devono essere fornite di tutti gli apparecchi, utensili, materiali, prodotti e reattivi adeguati al numero ed alla natura delle preparazioni abitualmente eseguite e di idonee apparecchiature per il loro controllo da effettuare secondo le indicazioni della Farmacopea. Le farmacie che eseguono preparazioni iniettabili devono essere corredate anche del materiale, dell'attrezzatura e dell'apparecchiatura indispensabili alla preparazione di questa forma farmaceutica. (1) Obbligatori per le farmacie che preparano estratti. Devono essere di materiale e dimensioni adeguate al volume ed al carattere delle preparazioni da eseguire. (2) Obbligatoria per le farmacie che preparano capsule. (3) Obbligatoria per le farmacie che preparano compresse. (4) Obbligatorio per le farmacie che preparano compresse, capsule, tisane, o bustine. (5) Obbligatori per le farmacie che preparano supposte e/o ovuli. (6) Per le farmacie che eseguono preparazioni sterili   Allegato 9 TABELLA N. 7 Elenco delle sostanze, loro sali e preparazioni ad azione stupefacente o psicotropa D.P.R. 9 ottobre 1990, n. 309 (GU 31 ottobre 1990, n. 255); Legge 8 febbraio 2001, n. 12 (GU 19 febbraio 2001, n. 41); Legge 21 febbraio 2006, n. 49 (GU 27 febbraio 2006, n. 48); Legge 15 marzo 2010, n. 38 (GU 19-3-2010, n. 65); DL n.36 del 20 marzo 2014 (GU 21-3-2014, n. 67); Legge n.79 del 16 maggio 2014 (GU 20 maggio 2014, n. 115); DD.MM. 19 giugno 2006 (GU 27 giugno 2006, n. 147), 18 aprile 2007 (GU 28 aprile 2007, n. 98), 18 luglio 2007 (GU 27 luglio 2007, n. 173), 25 settembre 2007 (GU 11 ottobre 2007, n. 237), 21 dicembre 2007 (GU 29 gennaio 2008, n. 24), 19 febbraio 2008 (GU 5 marzo 2008, n. 309), 26 settembre 2008 (GU 15 ottobre 2008, n. 242), 31 marzo 2010 (GU 3 aprile 2010, n. 78), 7 maggio 2010 (GU 25 maggio 2010, n. 120), 11 giugno 2010 (GU 24 giugno 2010, n. 145), 16 giugno 2010 (GU 25 giugno 2010, n. 146), 31 marzo 2011 (GU 16 aprile 2011, n. 88), 11 maggio 2011 (GU 16 maggio 2011, n. 112), 2 agosto 2011 (GU 4 agosto 2011, n. 180), 29 dicembre 2011 (GU 4 gennaio 2012, n. 3), 11 giugno 2012 (GU 20 giugno 2012, n. 142), 24 ottobre 2012 (GU 12 novembre 2012, n. 264), 10 dicembre 2012 (GU 31 dicembre 2012, n. 303), 23 gennaio 2013 (GU 8 febbraio 2013, n. 33), 25 giugno 2013 (GU 8 luglio 2013, n. 158); 8 gennaio 2015 (GU 28 gennaio 2015, n. 22), 10 febbraio 2015 (GU 27 febbraio 2015, n. 48), 4 febbraio 2016 (GU 19 febbraio 2016, n.41), 10 febbraio 2016 (GU 2 marzo 2016, n. 51), 1 agosto 2016 (GU 11 agosto 2016, n. 187), 13 marzo 2017 (GU 24 marzo 2017, n. 70). Tabella I Parte di provvedimento in formato grafico Tabella II Parte di provvedimento in formato grafico Tabella III Parte di provvedimento in formato grafico Tabella IV Parte di provvedimento in formato grafico TABELLA MEDICINALI SEZIONE A Parte di provvedimento in formato grafico TABELLA MEDICINALI SEZIONE B Parte di provvedimento in formato grafico TABELLA MEDICINALI SEZIONE C Parte di provvedimento in formato grafico TABELLA MEDICINALI SEZIONE D Parte di provvedimento in formato grafico TABELLA MEDICINALI SEZIONE E Parte di provvedimento in formato grafico   Allegato 10 Tabella n. 8 Dosi dei medicinali per l'adulto, oltre le quali il farmacista non puo' fare la spedizione, salvo il caso di dichiarazione speciale del medico (art. 34, comma 3 e art. 40 del Regolamento per il Servizio Farmaceutico approvato con RD 30 settembre 1938, n. 1706) Il controllo delle dosi e la conseguente dichiarazione in caso di iperdosaggio e' riferibile ai preparati estemporanei e non ai medicinali di origine industriale per i quali la "sicurezza del dosaggio", anche in relazione agli eventuali limiti stabiliti per le sostanze correlate, e' stata accertata in sede di registrazione dall'Autorita' competente. Nel caso di principi attivi non presenti nella Tabella N. 8 il farmacista dovrebbe fare riferimento al "dosaggio massimo" indicato per il medicinale registrato che lo contiene alla concentrazione piu' elevata o in mancanza alla letteratura scientifica. *Le sostanze contrassegnate con un asterisco hanno, nella sezione NOTE, alcune informazioni supplementari. Per facilitare la consultazione di tale sezione, l'elenco delle sostanze viene presentato in ordine alfabetico. Parte di provvedimento in formato grafico Tabella n.8 - Le sostanze elencate di seguito sono eliminate dalla tabella. Amfepramone, Destropropossifene, Destropropossifene cloridrato, Fendimetrazina bitartrato, Fenilpropanolamina cloridrato , Fentermina, Mazindolo, Meprobamato, Tetrazepam. NOTE Pagina 1404. E' inserita la nota Acido deidrocolico. «Acido deidrocolico. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1404. E' inserita la nota Acido ursodesossicolico. «Acido ursodesossicolico. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1405. La nota Buprenorfina cloridrato e' eliminata. Pagina 1405. La nota Betametasone diproprionato e' eliminata. Pagina 1407. E' inserita la nota Clorazepato dipotassico. «Clorazepato dipotassico. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1407. La nota Codeina e' sostituita dalla seguente: «Codeina. Calcolata come base anidra; 1 mg di base anidra corrisponde a 1,36 mg di codeina fosfato emiidrato ed a 1,42 mg di codeina fosfato sesquidrato. Dosi abituali e massime per i bambini al di sotto di 12 anni controllare la letteratura. Nel caso di pazienti con dolore grave, la posologia consigliata e' indicativa in quanto la dose necessaria puo' variare a seconda della intensita' e del tipo di dolore nonche' delle condizioni del paziente.» Pagina 1408. La nota Destropropossifene cloridrato e' eliminata. Pagina 1408. E' inserita la nota Diidrocodeina: «Diidrocodeina. Nel caso di pazienti con dolore grave, la posologia consigliata e' indicativa in quanto la dose necessaria puo' variare a seconda della intensita' e del tipo di dolore nonche' delle condizioni del paziente.» Pagina 1409. La nota Econazolo e' sostituita dalla seguente: «Econazolo. Topico. Mattina e sera per 1-3 settimane. Topico vaginale. Somministrato in ovuli, per un periodo massimo di due-quattro settimane. Topico vaginale. Somministrato in crema, per un periodo massimo di due settimane.» Pagina 1409. E' inserita la nota Efedrina cloridrato. «Efedrina cloridrato. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1409. La nota Efedrina racemica cloridrato e' sostituita dalla seguente: « Efedrina cloridrato. Interazioni con antidepressivi triciclici, antiipertensivi, glucosidi della digitale, levodopa. Prudenza in caso di pazienti con insufficienza renale; la posologia deve essere adattata secondo il caso e/oppure il medicamento e' tossico per i reni. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante » Pagina 1409. E' inserita la nota D-Fenilalanina. «d-Fenilalanina. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1409. La nota Fenilefrina e' sostituita dalla seguente: «Fenilefrina. Possibili interazioni con antidepressivi triciclici, antiipertensivi, glucosidi della digitale, levodopa. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1409. La nota Fenilpropanolamina cloridrato e' eliminata Pagina 1410. La nota Flunitrazepam e' sostituita dalla seguente: «Flunitrazepam. L'uso prolungato puo' condurre a dipendenza; si consiglia di sospendere il trattamento per alcuni giorni dopo 2-3 sett.; interrompere gradualmente. Da evitare durante la gravidanza e l'allattamento. Va somministrato la sera prima di coricarsi. La somministrazione agli anziani deve essere limitata a 0,5 mg e solo nei casi di insonnia ribelle a 1 mg. La posologia deve essere adattata individualmente e il suo uso deve essere limitato a brevi periodi evitando l'uso prolungato che comporta un controllo della crasi ematica e della funzionalita' epatica. Durante il trattamento evitare di guidare l'auto o usare macchinari. L'uso protratto con dosi elevate puo' comportare dipendenza fisica.» Pagina 1407. E' inserita la nota Fluoxetina cloridrato. «Fluoxetina cloridrato. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1410. La nota Furosemide e' sostituita dalla seguente «Furosemide. La posologia iniziale per os (come diuretico) di 0,02-0,08 puo' essere aggiustata e aumentata con altri 0,02-0,04 a 6 e 8 ore di intervallo. Quella per i.m. analogamente di 0,02 ogni 2 ore. La dose di mantenimento, da somministrare in dose singola o suddivisa, va determinata caso per caso. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1410. E' inserita la nota Idroxizina cloridrato. «Idroxizina cloridrato. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1411. E' inserita la nota Metformina cloridrato. «Metformina cloridrato. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1413. La nota Podofillina e' sostituita dalla seguente: Podofillina. Soluzione 15%. In caso si utilizzi la resina di Podophyllum hexandrum (Indian podophyllum). Dopo l'applicazione si lascia a contatto con le verruche per 1-6 ore e quindi si lava. Il trattamento va fatto una volta a settimana e ripetuto al massimo per 4 settimane. Non si deve applicare su superfici del corpo molto estese o su cute non intatta. Soluzione Soluzione 25%. In caso si utilizzi la resina di Podophyllum peltatum (American podophyllum). Dose massima utilizzata in caso di condilomi acuminati. Dopo l'applicazione si lascia a contatto con le verruche per 1-6 ore e quindi si lava. Il trattamento va fatto una volta a settimana e ripetuto al massimo per 4 settimane. Non si deve applicare su superfici del corpo molto estese o su cute non intatta. Pagina 1413. La nota Pseudoefedrina cloridrato e' sostituita dalla seguente: «Pseudoefedrina cloridrato. In preparazioni a lento rilascio:0,120 nelle 12 ore. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante in quantita' superiori a 2400 mg per ricetta». Pagina 1414. E' inserita la nota Spironolattone. «Spironolattone. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante Pagina 1414. La nota Tiroxina e' sostituita dalla seguente: «Tiroxina. Le dosi devono essere diminuite nei soggetti anziani. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante». Pagina 1414. E' inserita la nota Triiodotironina sodica. «Triiodotironina sodica. Divieto di preparazioni magistrali a scopo dimagrante».   Art. 2 1. Il titolare o il direttore della farmacia deve avere cura che nella stessa sia conservata, anche in formato elettronico, una copia dell'aggiornamento di cui all'art. 1, che deve essere resa visibile a chiunque ne faccia richiesta. Il presente decreto sara' pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 17 maggio 2018 Il Ministro: Lorenzin