Gazzetta n. 16 del 21 gennaio 2020 (vai al sommario)
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 16 dicembre 2019
Diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale omeopatico «Echinacea/Argentum». (Determina n. 233/2019).

IL DIRIGENTE
dell'ufficio autorizzazione
all'immissione in commercio

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300, recante la «Riforma dell'organizzazione del Governo, a norma dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004 n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, concernente «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'Agenzia italiana del farmaco, rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie Generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle amministrazioni pubbliche»;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Vista la determina n. 1301 del 23 settembre 2016, con cui il direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco ha conferito alla dott.ssa Isabella Marta l'incarico di dirigente dell'area autorizzazione medicinali;
Vista la determina n. 1313 del 23 settembre 2016, con cui il direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco ha conferito alla dott.ssa Isabella Marta l'incarico di dirigente ad interim dell'ufficio autorizzazione all'immissione in commercio;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante «Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE», e successive modifiche ed integrazioni, ed in particolare l'art. 20, contenente disposizioni particolari per i medicinali omeopatici presenti sul mercato italiano alla data del 6 giugno 1995;
Visto l'art. 1, comma 590 della legge 23 dicembre 2014, n. 190, recante «Disposizioni urgenti per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato (legge di stabilita' 2015)», come modificato dal decreto-legge 25 luglio 2018, n. 91, convertito dalla legge 21 settembre 2018, n. 108, recante proroga di termini previsti da disposizioni legislative, che posticipa al 31 dicembre 2019 il termine ultimo per rimanere in commercio per i medicinali omeopatici di cui al citato art. 20 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219;
Vista la domanda e relativi allegati, presentata in data 3 novembre 2015, prot. n. 110253 del 3 novembre 2015, con la quale la Societa' Wala Heilmittel GmbH, con sede legale e domicilio fiscale in D - 73083, Eckwalden, Bad Boll, Germania (DE), ha chiesto di essere autorizzata al rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590, della legge n. 190/2014 e successive modifiche ed integrazioni, del medicinale omeopatico ECHINACEA/ARGENTUM nella forma e confezione:
«Soluzione iniettabile» 10 fiale in vetro da 1 ml a cui e' stato attribuito A.I.C. n. 048361012;
Vista la richiesta dell'Agenzia italiana del farmaco di integrazione di documentazione trasmessa alla societa' Wala Heilmittel GmbH il 12 luglio 2016 prot. n. 72409-P, e il deposito della documentazione da parte dell'Azienda del 14 novembre 2016, prot. n. 0115420-A, dopo aver richiesto, nota del 8 settembre 2016 prot. n. 0091229-A, una proroga di centottanta giorni per l'invio della documentazione integrativa e l'ufficio ha concesso una proroga di 90 giorni, nota del 23 settembre 2016 prot. n. 96365-P;
Vista la successiva richiesta di Agenzia italiana del farmaco di documentazione integrativa del 2 marzo 2017 prot. n. 21616-P, ed il deposito della documentazione da parte dell'Azienda del 24 novembre 2017 prot. n. 0127181-A;
Considerato che in data 16 maggio 2017, prot. n. 50355-A, la societa' Wala Heilmittel GmbH ha chiesto lo switch della modalita' di presentazione della documentazione, dal formato CTD/CTD-Balduzzi al formato previsto dalla determina Agenzia italiana del farmaco n. 365 del 31 marzo 2015, per una serie di prodotti medicinali omeopatici tra cui quello in oggetto di domanda, dopo avere ricevuto un'ulteriore richiesta di documentazione da parte dell'ufficio in 22 dicembre 2016, prot. n. 129162-P;
Visto che in data 21 giugno 2017, prot. n. 0065822-A la societa' Wala Heilmittel GmbH ha depositato la documentazione integrativa richiesta dall'ufficio in data 22 dicembre 2016, prot. n. 129162-P, nel formato previsto dalla determina AlFA 365/2015, e in data 6 luglio 2018, prot. 0077762-A ha depositato inoltre un'integrazione spontanea della documentazione, sulla base di richieste comuni effettuate da codesto ufficio per altri dossier di prodotti omeopatici;
Vista la comunicazione di fine procedura e richiesta di impegno a Post Approval Commitment inviata dall'ufficio alla societa' Wala Heilmittel GmbH il 7 agosto 2018 prot. n. 91374-P, comprendente la richiesta di integrazione documentale relativa a tutte le carenze riscontrate e l'accettazione dei «Post Approval Committment» entro il termine perentorio di 15 giorni dal ricevimento della comunicazione e la successiva integrazione depositata dalla predetta societa' in data 27 agosto 2018 prot. n. 0095936-A;
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241, recante «Nuove norme in materia di procedimento amministrativo e di diritto di accesso ai documenti amministrativi» ed in particolare l'art. 10-bis;
Vista la nota dell'Agenzia italiana del farmaco del 7 febbraio 2019 prot. 14448-P, con la quale e' stato comunicato alla predetta societa' il preavviso di diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio di cui all'art. 1, comma 590 della legge n. 190/2014 e successive modifiche ed integrazioni del medicinale «Echinacea/Argentum», e invitando l'azienda a far pervenire per iscritto, entro il termine di dieci giorni dal ricevimento della suddetta comunicazione, le proprie osservazioni eventualmente corredate da documenti;
Viste le osservazioni e la documentazione all'atto di preavviso di diniego succitato, presentate dalla societa' Wala Heilmittel GmbH in data 11 marzo 2019, Prot. n. 27861-A, dalla cui verifica, comprensiva delle integrazioni successive al primo deposito della domanda, permangono criticita' non risolte;
Considerato che in data 17 luglio 2019, la societa' Wala Heilmittel GmbH e' stata incontrata dall'ufficio al fine di dirimere criticita' comuni e rilevanti presenti nei dossier depositati; in data 27 settembre 2019 l' ufficio, non avendo ricevuto piu' alcuna integrazione sui dati relativi al prodotto «Echinacea/Argentum», soluzione iniettabile, invia un'e-mail alla predetta societa', invitandola a fornire un tempestivo riscontro di carattere risolutivo e che in data 2 ottobre 2019 via e-mail l'azienda ha comunicato di non voler procedere all'integrazione necessaria per il prodotto in oggetto;
Visto il parere non favorevole al rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590, della legge n. 190/2014 e successive modifiche ed integrazioni, del medicinale omeopatico «Echinacea/Argentum», espresso dalla Commissione consultiva tecnico-scientifica nella seduta del 6, 7 e 8 novembre 2019, Verbale CTS n. 16, nel quale si afferma che «permangono le seguenti criticita' non risolte: carenze parte di qualita' Parte di qualita' riferita a Echinacea pallida e radice term 33d
1. Test di controllo dell'ocratossina sulla Tintura Madre
Pur avendo presentato un Post approval commitment relativamente test di controllo dell'ocratossina per il ceppo Echinacea pallida e radice ferm 33d l'azienda non lo ha inserito tra le specifiche del ceppo omeopatico.
Parte di qualita' riferita al prodotto finito
2. Processo di produzione, controlli di processo e step critici
L'azienda non ha inserito tra i controlli effettuati sul bulk prima della filtrazione e/o infialamento il calcolo del bioburden iniziale come controllo di routine. La giustificazione fornita relativamente al calcolo del bioburden iniziale come skip test non e' accettabile, in quanto non viene adottato un approccio overkill come sostenuto dall'azienda, ma una sterilizzazione terminale secondo Ph. Eu r.
Conformemente all'Annex 1 (Manufacturine of Sterile medicina/products) della linea guida Eudralex Vol. 4- GMP «Bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilised products. Where overkill sterilisation parameters are set for terminally sterilised products, bioburden might be monitored only at suitable scheduled intervals». 3. Convalida del processo di produzione
L'azienda non ha inserito il controllo del bioburden iniziale nella convalida della sterilizzazione terminale, dichiarando di aver utilizzato un approccio overkill in grado di raggiungere una 12-log reduction della carica microbica, con un D-value di 1,5 minuti a 121 oc e un F0 value di 18 minuti. La giustificazione fornita al riguardo non e' accettabile in quanto non e' stato fornito nessun risultato a dimostrazione di tale approccio overkill. 4. Specifiche del prodotto finito
L'azienda presenta un Commitment per adeguare il limite delle endotossine batteriche da a 10 IU/ml ma non lo implementa nelle specifiche del prodotto finito.
Permangono le seguenti criticita' non risolte: Carenze Parte di Sicurezza
Popolazione pediatrica
In riferimento a quanto presentato al fine di supportare la somministrazione del prodotto in popolazioni al di sotto dei 12 anni di eta' si rappresenta che quanto asserito « ... Of the 171 questionnaires sent, 112 (65.5%) were returned fil/ed aut. In the analysis,111 questionnaires (64.9%) are inc/uded. ... » cosi' come presentato, non permette di evincere alcuna informazione rilevante dal punto di vista della sicurezza del prodotto finito. La documentazione e' pprossimativa e mancano informazioni fondamentali quali quantita' somministrata, durata del trattamento etc; anche in considerazione delle diluzioni ponderali presenti e che, come sottolineato nella precedente richiesta prot: AlFA/ AIC/P/91374, l'ADME (Assorbimento distribuzione metabolismo escrezione) non sempre e' sovrapponibile a quello dell'adulto. Tollerabilita' locale
Per quanto riguarda la tollerabilita' locale, oltre ad un risk assessment basato su dati di vendita e su dati raccolti tramite una valutazione retrospettiva di ADRs circa i medicinali omeopatici iniettabili di 8 aziende tedesche (inclusa WALA), e all'avvertenza proposta «Non utilizzare il prodotto in caso di ipersensibilita' a qualsiasi sostanza attiva o eccipienti o alle piante della famiglia delle Compositae», vengono allegati anche i risultati dello studio di tollerabilita' locale (BSL Bioservice Study no. 141813, Local Tolerance Study in rabbits with PKU_ TRX_146) condotto su due gruppi di tre femmine di New Zeland White Rabbits trattate con 1.0 mi di «Taraxacum e pianta tota 03», (sia in via sottocutanea che intramuscolare e endovenosa) non rappresentativo del prodotto oggetto di valutazione. Inoltre viene allegato Per quanto sopra esposto la documentazione non puo' essere considerata accettabile al fine di supportare la tollerabilita' locale di Echinacea/Argentum anche in considerazione del ceppo in concentrazione ponderale.»;
Ritenuto, di dover adottare, a seguito del sopra citato preavviso di diniego ed alla luce del citato parere della CTS, un provvedimento conclusivo del procedimento di rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
Visto che la Commissione consultiva tecnico-scientifica nella seduta del 6, 7 e 8 novembre 2019 , Verbale CTS n. 16 ha indicato anche la necessita' di procedere al ritiro del medicinale attualmente in commercio, ritenuto che la permanenza del medicinale «Echinacea/Argentum» sul mercato costituisce un rischio per la salute pubblica a fronte del quale solo il ritiro dal commercio del predetto medicinale rappresenta la misura piu' idonea ad assicurare un'efficace tutela della salute pubblica;
Visto il citato decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, ed in particolare gli articoli 40 e 142, comma 1;

Determina:

Art. 1

Diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio,
di cui all'art. 1, comma 590 della legge n. 190/2014 e successive
modifiche ed integrazioni

Per le motivazioni di cui in premessa, e' respinta la richiesta di rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590, della legge n. 190/2014 e successive modifiche ed integrazioni, del medicinale «Echinacea/Argentum» nella forma e confezione:
«Soluzione iniettabile» 10 fiale in vetro da 1 ml - A.I.C. n. 048361012;
titolare A.I.C.: Wala Heilmittel GmbH, con sede legale e domicilio fiscale in D - 73083, Eckwalden, Bad Boll, Germania (DE).
 
Art. 2
Ritiro dei lotti

Dalla data di efficacia della presente determina il medicinale «Echinacea/Argentum», relativamente alla confezione di cui all'art. 1, non puo' essere mantenuto in commercio e quindi devono essere immediatamente ritirati tutti i lotti gia' prodotti. Nelle more delle operazioni di ritiro il medicinale non puo' essere commercializzato.
 
Art. 3
Opposizione al diniego

Avverso la presente determina di diniego, la societa' Wala Heilmittel GmbH, ai sensi dell'art. 40, comma 4 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, puo' presentare opposizione all'Agenzia italiana del farmaco, entro trenta giorni dalla data di efficacia del presente provvedimento; oppure puo' presentare ricorso giurisdizionale dinanzi al Tribunale amministrativo regionale del Lazio, entro sessanta giorni dalla data di efficacia del presente provvedimento.
 
Art. 4
Disposizioni finali

La presente determina acquista efficacia dalla data di notifica alla societa' richiedente il rinnovo dell'A.I.C. e verra' pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. In caso di inerzia della societa' (quindici giorni dalla data di emissione della determina), la presente determina acquista efficacia dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Roma, 16 dicembre 2019

Il dirigente: Marta