Gazzetta n. 117 del 8 maggio 2020 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 16 aprile 2020 Modifica della Nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA n. 617/2014. (Determina n. 458/2020). IL DELEGATO DEL DIRETTORE GENERALE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, avente ad oggetto «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», cosi' come modificato dal decreto 29 marzo 2012, n. 53, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze, recante «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»; Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA, rispettivamente con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12 e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22 del decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione nel proprio sito istituzionale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - del 17 giugno 2016, n. 140; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, rubricato «Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni e integrazioni; Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, intitolata «Disposizioni per il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»; Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con cui il dott. Nicola Magrini e' stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco ed il relativo contratto individuale di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con decorrenza in pari data; Vista la comunicazione del 9 aprile 2020, con cui, in sostituzione della precedente delega di cui alla comunicazione del 6 aprile 2020, il direttore generale, perfettamente consapevole degli atti posti in essere dall'Agenzia italiana del farmaco, ha delegato il dott. Domenico Di Giorgio a firmare, in suo nome e conto, gli atti relativi a tutti i provvedimenti in corso fino alla durata della assenza/indisponibilita' del direttore stesso, ai sensi dell'art. 10, comma 4 del decreto ministeriale 20 settembre 2004, n. 245; Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili a carico del Servizio sanitario nazionale; Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323, convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del farmaco; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21 giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano; Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 («Note AIFA 2004 (Revisione delle note CUF)»), pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre 2004, n. 259; Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 («Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci»), pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 7 del 10 gennaio 2007, supplemento ordinario n. 6; Vista la determina AIFA del 23 febbraio 2007, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 61 del 14 marzo 2007, che ha modificato la determina AIFA del 4 gennaio 2007 (Note AIFA 2006-2007); Vista la determina AIFA del 22 settembre 2009, recante modifica, con riferimento alla nota AIFA 39, alla determina AIFA del 4 gennaio 2007 («Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci»), pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 238 del 13 ottobre 2009; Vista la determina AIFA del 26 novembre 2009 avente ad oggetto la modifica alla nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA del 22 settembre 2009, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 286 del 9 dicembre 2009, supplemento ordinario n. 229; Vista la determina AIFA del 29 luglio 2010 di modifica alla nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA del 26 novembre 2009, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 270 del 18 novembre 2010; Vista la determina AIFA n. 616/2014 del 19 giugno 2014 recante modifica alla nota 39 di cui alla determina AIFA del 29 luglio 2010, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 154 del 5 luglio 2014; Considerato il parere espresso dalla Commissione consultiva tecnico-scientifica dell'AIFA nella sua seduta del 6-8 novembre 2019; Vista la deliberazione n. 7 del 27 febbraio 2020 del consiglio di amministrazione dell'AIFA, adottata su proposta del direttore generale, concernente l'approvazione delle specialita' medicinali ai fini dell'autorizzazione all'immissione in commercio e rimborsabilita' da parte del Servizio sanitario nazionale; Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali conoscenze tecnico-scientifiche, per le motivazioni e secondo la metodologia descritta nell'allegato 1 alla presente determina, che costituisce parte integrante del provvedimento, alla ulteriore modifica della determina AIFA n. 616/2014, che sostituisce, aggiornandola, la precedente nota AIFA 39; Visti gli atti d'ufficio; Determina: Art. 1 L'allegato 1, che costituisce parte integrante e sostanziale della presente determina, sostituisce il testo della nota AIFA 39, annesso sub voce «Allegato 1» alla determina AIFA n. 616/2014 del 19 giugno 2014, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 154 del 5 luglio 2014.   Allegato 1 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA (SOMATOTROPINA) La prescrizione di ormone della crescita (somatotropina-GH) a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universita', Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, e' limitata alle condizioni sotto indicate in base all'eta' del soggetto in tratta mento. Periodo neonatale (entro il primo mese di vita) Se durante una crisi ipoglicemica il GH serico <5 ng/mL e se e' presente almeno un altro deficit ipofisario e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del peduncolo). In tali casi non e' necessario praticare i test farmacologici. A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocita' di crescita (perdita di almeno 0,5 SDS di lunghezza) valutato per almeno 6 mesi e/o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non e' necessario praticare i test farmacologici. Eta' evolutiva Nelle seguenti condizioni: 1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti parametri: I. Parametri clinico - auxologici: a) statura ≤ -3 DS; oppure b) statura ≤ -2 DS e velocita' di crescita/anno ≤-1,0 DS per eta' e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno per l'eta' nei bambini di eta' superiore a due anni; oppure c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocita' di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi; oppure d) velocita' di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita; oppure e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuro-radiologico. associati a: II. Parametri di laboratorio: Risposta di GH <8 μg/L a due diversi test farmacologici eseguiti in giorni differenti. Uno dei due test puo' essere GHRH+arginina ed in tal caso per GHD si intende una risposta di GH < 20 μg/L. Nota: Nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH <10 ng/mL) non e' necessario ripetere i test da stimolo per la conferma diagnostica. 2) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata citogeneticamente; 3) Deficit staturale nell'insufficienza renale cronica; 4) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata geneticamente, con normale funzionalita' respiratoria e non affetti da: obesita' severa (definita con BMI >95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell'apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva; 5) Deficit statura le in soggetti con alterata funzione del gene SHOX, dimostrata geneticamente; 6) Bambini nati piccoli per l'eta' gestazionale (SGA-Small for Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri: • Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (<3° centile) per l'eta' gestazionale, secondo le tavole di Bertino; e/o • Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino; associate a • Eta' ≥4 anni, al momento della proposta di somministrazione del GH; • Statura ≤-2,5 DS e velocita' di crescita <50° centile, Eta' di transizione Si definisce "eta' di transizione" quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l'eta' di 25 anni. Durante tale eta': a) la terapia con rGH puo' essere proseguita senza successive rivalutazioni nei soggetti con: 1) deficit di GH causato da mutazione genetica documentata 2) panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente 3 o piu' deficit ipofisari congeniti o acquisiti b) tutti gli altri soggetti con GHD devono essere rivalutati (re-testing) dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH e la terapia puo' essere proseguita se: 1) deficit di GH confermato con GH<6 μ/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT) 2) deficit di GH confermato con GH<19 μ/L dopo GHRH+arginina. c) nei soggetti con Sindrome di Prader-Willi la terapia puo' essere proseguita se presentano: ⁄ panipopituitarismo congenito o acquisito organico; oppure ⁄ tre deficit ante-ipofisari associati oppure ⁄ se dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con GH si ottiene una risposta di GH <6 ng/ml dopo un test dell'ipoglicemia insulinica (ITT). Se controindicato l'ITT, effettuare una valutazione del BMI ed eseguire un test di stimolo combinato con GHRH + arginina e riprendere la terapia con GH se: • BMI < 25: picco di GH < 11,5 ng/ml • BMI 25-30: picco di GH < 8 ng/ml • BMI > 30: picco di GH < 4,1 ng/ml Al raggiungimento della statura definitiva non e' piu' indicata la terapia con rGH nelle seguenti patologie: ⁄ Sindrome di Turner; ⁄ Insufficienza renale cronica ⁄ Soggetti nati piccoli per eta' gestazionale (SGA); ⁄ Soggetti con alterata funzione del gene SHOX; Eta' adulta La terapia con rGH in eta' adulta e' indicata nei casi di: 1) Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni) 2) Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan 3) Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata. I test diagnostici da utilizzare e i livelli di GH che indicano un deficit dipendono dal BMI e dall'eta', per cui: ⁄ in pazienti obesi (BMI >30 kg/m2 ): utilizzare GHRH+arginina; GH deficit se il picco di GH <4 μg/L ⁄ in pazienti con BMI <29,9 kg/m2 e con eta' >25 anni: GH deficit se con il test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) GH <3 μg/L oppure con il test GHRH+arginina GH <9 μg/L. DESCRIZIONE COMPLETA DELLA NOTA: Razionale Commissioni regionali In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con somatotropina a livello regionale. Le Commissioni svolgono attivita' valutativa, quale, ad esempio, individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento con rGH, e autorizzativa nei casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilita' della terapia con rGH nei casi di indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. A tal proposito, si consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati congiuntamente dalle Societa' Scientifiche, dall'AIFA e dall'Istituto Superiore di Sanita'. Si ribadisce che l'uso di un farmaco a base di rGH per una patologia non compresa nelle indicazioni autorizzate e' da ritenersi off-label ed e', pertanto, soggetto alla normativa vigente. Eta' evolutiva In soggetti di eta' inferiore a 8 anni nelle femmine e 9 anni nei maschi o di eta' maggiore purche' impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner) con statura < -3 DS oppure statura < -2,5 DS e velocita' di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per eta' e sesso, misurata con le stesse modalita' a distanza di almeno 6 mesi e che pur non presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, la terapia puo' essere rimborsata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento con GH. Il dosaggio della somatotropina non dovra' superare 50μg/kg/die (raccomandazione EMA). Nei soggetti con deficit isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di mutazioni genetiche, e' consigliabile effettuare il re-testing durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura definitiva. Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini SGA e SHOXD, la terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura finale. Eta' di transizione Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente 3 o piu' deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia' accertati, la presenza del deficit di GH e' fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali. Eta' adulta Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico sindromico che comprende un peggioramento della qualita' di vita misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme a un peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono portare a morte questi pazienti. Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH all'interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i parametri sopra riportati. Il test GHRH+arginina e il test ITT sono considerati parimenti test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference Internazionali. E' raccomandato che questi test siano usati con riferimento a limiti di normalita' specifici per ognuno dei test (vedi sopra). Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno 3 o piu' deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia' accertati, la presenza del deficit di GH e' fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali. Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude la possibilita' di un uso improprio o eccessivo del farmaco. Sorveglianza L'Istituto Superiore di Sanita' (ISS) e' incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell'ormone della crescita (Registro Nazionale degli Assuntori dell'Ormone della Crescita-RNAOC)), incluso nel DPCM 3 marzo 2017-allegato B (G.U. 12/5/2017). L'attivita' del registro nazionale si svolge in stretta collaborazione con le Commissioni Regionali, nominate dalle singole Regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione del rGH e supervisionano l'attivita' dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro dell'ISS, o in Registri Regionali (compreso quello delle Malattie rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni richieste dalla Nota 39 e l'integrazione nel database nazionale del RNAOC, e' condizione vincolante per la rimborsabilita' della terapia da parte del SSN. Annualmente l'Istituto Superiore di Sanita' provvedera' a redigere un rapporto e a inviarlo all'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori alla Sanita' delle Regioni e Province autonome. Attivita' Sportiva Per chiunque pratichi attivita' sportiva organizzata sotto l'egida della Federazione Internazionale competente e/o del CONI e/o del Comitato Italiano Paralimpico (CIP), anche se il trattamento che effettua e' contemplato dalla Nota 39, e' comunque necessario ottenere l'esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa antidoping. 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